Synthèses par introduction du soufre sur des substrats non-soufrés

Des substrats non-soufrés ont également été utilisés pour synthétiser des benzothiophènes, l’atome de soufre étant introduit par un réactif de sulfuration. Le groupe de J.H. Li a mis en place un processus domino cuppro-catalysé impliquant la formation successive de deux liaisons C-S. Un premier couplage intermoléculaire permet d’introduire le soufre sur la molécule et un couplage intramoléculaire, entre le soufre et le système vinylique, en ortho, induit la cyclisation. Cette réaction permet de former différents 2-trifluorométhyle benzothiophènes I-23 via l’utilisation de sulfure de sodium comme réactif de sulfuration (schéma 12).²⁵ Différentes fonctions peuvent être présentes sur le benzène du substrat I-22 et tolérées par la réaction. La présence du groupement trifluorométhyle sur la double liaison est primordiale pour la réaction, autrement le produit I-23 n’est pas obtenu. Cette méthode a ensuite été étendue à la synthèse de benzothiazoles, qui ont pu être obtenus avec des rendements allant de 31 à 72% (schéma 12). Cependant, pour obtenir ces

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molécules il est nécessaire de remplacer le Na2S.9H2O par du NaSH et d’introduire du phosphate de potassium comme base. En utilisant du sulfure de sodium, des traces de produits ont seulement été obtenus.

Schéma 12

Plusieurs méthodes de synthèse domino de benzothiophènes ont été mises en place

via l’utilisation d’un 1-bromo-2-alcynylbenzene I-24 et d’une source de soufre (schéma 13).

Ces processus domino impliquent tous un couplage intermoléculaire carbone-soufre de type Ullman ou Buchwald, entre l’halogénure d’aryle I-24 et l’agent de sulfuration nucléophile utilisée puis une cyclisation intramoléculaire entre le thiolate formé in situ, après couplage, et la triple liaison. L’équipe de R. Sanz a mis en place un système catalytique Pd₂dba₃/XantPhos et utilisé du triisopropylsilanethiol (HSTIPS) comme source de soufre (schéma 13, équation 1).²⁶ Après couplage C-S, du TBAF est ajouté pour cliver le groupement silyle, former le thiolate et permettre la cyclisation nucléophile sur l’alcyne. Le groupe de Paradies a employé, pour la première fois, une thiourée I-27 comme source de soufre dans une réaction domino (schéma 13, équation 2).²⁷ Une étude de l’influence de la nature électronique du substituant présent sur la triple liaison a montré qu’un groupe électroattracteur rend la réaction plus efficace, par augmentation de l’électrophilie de l’alcyne. Le noyau benzénique du substrat de départ I-24 a ensuite été remplacé par un motif thiényl permettant l’obtention de thienothiophènes. Enfin, l’équipe de Zhang a utilisé du sulfure de sodium hydraté pour mettre en place leur réaction. Cependant, ils ont utilisé du cuivre à la place du palladium et les mêmes étapes sont impliquées pour obtenir les hétérocycles désirés I-28 (schéma 13, équation 3). ²⁸ Ces méthodes ont donc permis la synthèse de nombreux benzothiophènes, comportant aussi bien des substituants électrodonneurs qu’électroattracteurs sur l’aryle comme sur la triple liaison.

Pour accéder à des thiophènes poly-substitués,²⁹ l’équipe de C. Xi s’est intéressée a l’élaboration d’une synthèse impliquant la création de deux liaisons C-S successives par

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Guilarte, V. ; Fernandez-Rodrigues, M.A. ; Garcia-Garcia, P. ; Hernando, E. ; Sanz, R. Org. Lett. 2011, 13, 5100.

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Kuhn, M. : Falk, F.C. ; Paradies, J. Org. Lett., 2011, 13, 4100.

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Sun, L.L. ; Deng, C.L. ; Tang, R.Y. ; Zhang, X.G. J. Org. Chem. 2011, 76, 7546.

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(a) Modica, M. ; Santagati, M. ; Guccione, S. ; Russo, F. ; Cagnotto, A. ; Goegan, M. ; Mennini, T. Eur. J. Med. Chem.

2000, 35, 1065. (b) Wu, C. ; Decker, E. R. ; Blok, N. ; Bui, H. ; You, T. J. ; Wang, J. ; Bourgoyne, A. R. ; Knowles, V. ;

double alcénylation d’un composé diiodobutadiène I-29 catalysée au cuivre (schéma 14).³⁰ A partir de 1,4-diiodo-buta-1,3-diène I-29, de sulfure de potassium et d’une quantité catalytique de iodure de cuivre, sans ligand, différents thiophènes di-, tri- et tetra-substitués I-30 ont été obtenus via un processus domino de double couplage C-S inter- puis intramoléculaire.

Schéma 13

Scheme 14

Le même groupe a développé la synthèse de dihydrothiophènes I-32, obtenus avec de bons rendements, via un processus domino, catalysé par du cuivre, impliquant une S-alkylation et une S-alcénylation. Du sulfure de sodium hydraté a ici été employé comme source de soufre (schéma 15).³¹ La réaction a aussi été effectuée avec du sulfure de potassium dans les mêmes conditions, mais, un mélange complexe de plusieurs produits a

Nikaido, T. ; Liu, Y. ; Zhao, Y. ; Guo, D. Org. Lett. 1999, 1, 197. (d) Ramos, A. C.; Pelaez, R.; Lopez, J. L.; Caballero, E.; Medarde, M.; Feliciano, A. S. Tetrahedron 2001, 57, 3963.

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You, W ; Yan, X ; Liao, Q ; Xi, C. Org. Lett. 2010, 12, 3930.

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été obtenu dans ce cas. Les dihydrothiophènes I-32 ont par la suite été engagés dans une aromatisation deshydrogénative avec de la benzoquinone pour donner des thiophènes poly-substitués.

Schéma 15

Après avoir établi un système catalytique permettant une double S-arylation intermoléculaire sur des iodures d’aryles avec du disulfure de carbone pour obtenir des diaryle thioethers, une stratégie intramoléculaire a été développée par l’équipe de C. Xi.³²

Via une réaction de double couplage Csp²-S catalysée par du cuivre, ils ont développé la synthèse de différents hétérocycles soufrés : dibenzothiophène I-34, benzo-pyrrolo-thiazole

I-35, phenoxathiine I-36, benzothiophène I-37 et thiophène I-38 avec de bons rendements

(figure 4).

Figure 4 : Hétérocycles synthétisés

Plusieurs thiochromenones³³ sont connues pour avoir des activités antimicrobiennes, antifongiques,^33a antibactériennes^33b ou anticancérigènes.^33c De plus, certaines d’entre elles possèdent des propriétés antimalaria^33d ce qui en fait des molécules intéressantes. Des synthèses multi-étapes sont généralement utilisées pour former ces molécules. Cependant, elles utilisent des conditions difficiles et donnent généralement de mauvais rendements. Ainsi, pour obtenir un accès rapide et plus efficace à différentes thiochromenones, le groupe de T. Müller a décidé de mettre en place une réaction tandem tri-composante à partir d’un chlorure de benzoyle I-39 (comportant un halogène en ortho), un alcyne terminal I-40 et du sulfure de sodium nona-hydraté (schéma 16).^{34 , 35} Ce processus tandem met en jeu un couplage de Sonogashira suivi d’une addition de Michael, d’un soufre nucléophile ajouté dans la réaction, puis d’une cyclisation intramoléculaire par une substitution nucléophile aromatique du thiolate B formé après l’addition 1,4. Ceci a permis la formation de

32 Zhao, P. ; Yin, H. ; Gao, H. ; Xi, C. J. Org. Chem. 2013, 78, 5001.

33 (a) Nakazumi, H.; Ueyama, T.; Kitao, T. J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 1593. 
(b) Nakazumi, H.; Ueyama, T.; Kitao, T. J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 193. (c) Holshouser, M. H.; Loeffler, L. J.; Hall, I. H. J. Med. Chem. 1981, 24, 853. 
 d) Razdan, R. K.; Bruni, R. J.; Mehta, A. C.; Weinhardt, K. K.; Papanastassiou, Z. B. J. Med. Chem. 1978, 21, 643. 


34 Willy, B. ; Müller, T.J.J. Synlett 2009, 1255.

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thiochromenones I-41 avec de bons rendements. Les synthèses multi-étapes généralement utilisées pour former ces molécules ne permettent pas la synthèse des thiocroménones substituées par des groupements méthoxyles. Ainsi, les auteurs ont utilisé des phénylacétylènes contenant des substituants méthoxyles pour dépasser ce problème.

Schéma 16

Après le développement de la synthèse d’azépines via un processus domino de deux couplages C-N inter- et intramoléculaire successifs catalysés au palladium, l’équipe de Solaja a appliqué la méthode à la synthèse de dibenzothiepines I-43, des hétérocycles soufrés à sept chaînons par un double couplage C-S (schéma 17).³⁶ La réaction domino a été réalisée en utilisant un thioacétate de potassium comme source de soufre, sous irradiation micro-ondes, avec le bis(diphenyphosphino)ferrocène comme ligand du palladium. Après le premier couplage intermoléculaire entre le thioacétate de potassium et le substrat

I-42, le nouveau dérivé thioacétate formé est déprotégé sous conditions basiques pour former un thiolate. Ce dernier est ensuite engagé dans le deuxième couplage intramoléculaire induisant la cyclisation. Deux dibenzothiepines ont été synthétisées avec des rendements de 49 et 51%.

Schéma 17

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