Synthèse de la plateforme histidinium

2.1.1. Formation de l’ester méthylique

Avant d’effectuer les alkylations régiosélectives, il a d’abord fallu protéger sélectivement la partie C-terminale de l’acide aminé 87. Pour cela, il existe plusieurs méthodes de protection décrite dans la littérature.138,139,140

Nous avons choisi d’utiliser une méthode classique : l’estérification. Nous

138 _{Sakakura A., Kawajiri K., Ohkubo T., Kosugi Y., Ishihara K., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129,} 14775-14779.

139 _{Bartoli G., Bosco M., Carlone A., Dalpozzo R., Marcantoni E., Melchiorre P., Sambri L.,} Synthesis, 2007, 22, 3489-3496

90

avons donc réalisé la réaction d’estérification en présence de chlorure de thionyle et du méthanol distillé afin d’obtenir un ester méthylique 88 (Schéma 43).

Schéma 43: Estérification de l'histidine 87

Après 6 heures de réaction à reflux, le sel 88 est obtenu sous forme de poudre blanche avec un rendement quantitatif.

2.1.2. Formation de l’urée cyclique

La formation de l’urée cyclique a été réalisée sans solvant et en présence d’un seul réactif, le carbonyldiimidazole 89 (Schéma 44). Le sous- produit formé au cours de la réaction est le chlorhydrate d’imidazole 90 qui pourra être facilement éliminé par un simple lavage.

91

Après chauffage pendant 30 minutes à 80°C sous agitation mécanique, indispensable compte tenu de la viscosité élevée du milieu réactionnel, un bon rendement de 85% a été obtenu pour le produit 91.

2.1.3. Alkylation en position N-1

L’alkylation en position N-1 de l’urée cyclique 91 est réalisée avec un halogénure d’alkyle dans l’acétonitrile. Pour commencer, l’introduction d’une chaîne méthyle ou d’une chaîne butyle a été privilégiée (Schéma 45) pour que la partie liquide ionique ressemble au cation [Rmim] ou [Rbim], car c’est le cation de la série imidazolium non substitué qui présente le meilleur compromis entre la longueur des chaînes alkyles et les propriétés adaptées à une utilisation comme solvant (température de fusion, viscosité…).

Schéma 45: Alkylation en position N-1 du composé 91

L’alkylation avec l’iodure de méthyle est réalisée dans des conditions douces, avec un chauffage à 40°C pendant 16 heures. Le traitement est assez simple : le sel 92 est peu soluble dans l’acétonitrile, et précipite partiellement en cours de réaction. Après évaporation de l’acétonitrile, le composé est repris dans du méthanol, solvant dans lequel il est partiellement soluble à froid et ainsi recristallisé à chaud. Le composé 92 a été obtenu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 93%. L’introduction de la chaîne butyle s’est avérée plus difficile, nécessitant une activation thermique (90°C) plus élevée. Ces résultats sont en accord avec ceux de la littérature, où les alkylations avec des chaînes alkyles longues sont difficiles à réaliser.141 _{Ceci n’est même pas}

92

étonnant du tout puisque l’urée cyclique diminue la nucléophilie de l’atome d’azote en position N-1. Après 24 heures d’agitation, le sel correspondant 93 a été obtenu sous forme d’une poudre blanche avec un rendement faible de 10% (Tableau 13).

Tableau 13: Conditions expérimentales pour l'alkylation de l'urée cyclique

composé R T (°C) temps (h) rdt (%)

92 Me 40 16 93

93 Bu 90 24 10

Plusieurs essais d’extraction ont été réalisés pour extraire le composé 93 mais celui-ci restait trop soluble en phase aqueuse. Un processus d’extraction en continu a également été mis en place mais sans succès. Du fait d’un faible rendement pour obtenir le sel 93, il n’a pas été retenu pour la suite. En revanche, les travaux se poursuivront avec le sel 92 qui est plus facile d’accès.

2.1.4. Ouverture de l’urée cyclique et protection en position N-3 L’ouverture de l’urée cyclique par un alcool est une méthode intéressante dans la mesure où elle nous permet à la fois de libérer l’atome d’azote en position N-2 et de protéger simultanément l’amine de l’histidine N- 3. De plus, différents groupes protecteurs peuvent être introduits, en fonction de l’alcool choisi. Cette réaction nécessite un milieu basique, la diisopropyléthylamine a donc été choisie. Plusieurs alcools ont été utilisés pour conduire aux composés 94 et 95 (Schéma 46).

93

Schéma 46: Ouverture du cycle urée 93 par un alcool

Une solution du composé 93 dans le tert-butanol est chauffée à reflux en présence de 1,2 équivalents de diisopropyléthylamine (Tableau 14). L’ouverture de l’urée cyclique est achevée en 16 heures donnant l’ester méthylique de la N-Boc-1-méthyl-L-histidine 94 avec un rendement de 54%. L’isopropanol a également été utilisé comme alcool, conduisant au carbamate d’isopropyle correspondant 95 en 6 heures seulement, avec un meilleur rendement (80%).

Tableau 14: Conditions expérimentales pour l'ouverture de l'urée cyclique

composé R’ temps (h) rdt (%)

94 tert-butyl 16 54

95 i-propyl 6 80

L’ouverture de l’urée cyclique est toutefois difficile du fait que le carbonyle de l’urée est peu électrophile. Par la suite, nous avons continué avec le sel 94 car celui-ci est plus facile à déprotéger.

2.1.5. Alkylation en position N-2

L’optique est d’obtenir un liquide ionique du type bmim, ainsi l’alkylation du produit 94 avec un halogénure d’alkyle (n-bromobutane ou n-iodobutane) a été envisagée en position N-2. L’alkylation du sel 94 avec l’iodobutane dans

94

l’acétonitrile conduit au sel d’imidazolium chiral 96 avec un rendement de 39% (Schéma 47). Lorsque l’alkylation est effectuée avec le n-bromobutane sans solvant, le sel 97 est obtenu avec un rendement de 88%. Un bon rendement en présence de n-bromobutane est justifié par l’absence de sous-produit formé au cours de la réaction ce qui rend le produit plus facile à purifier contrairement à la présence de n-iodobutane qui induit la formation de sous-produit.

Schéma 47: Alkylation en position N-2 du composé 94

Pour la suite, nous avons décidé d’effectuer la métathèse d’anion avec le sel 97 car il est plus facile d’accès et en grande quantité.

2.1.6. Métathèse d’anion

Concernant le choix du contre-anion, la réaction de métathèse avec des sels inorganiques classiques comme par exemple les anions NTf2-, PF6- ou

BF4- sera effectuée. Ces trois anions sont souvent utilisés comme contre-anion

pour la synthèse des liquides ioniques du fait de leurs propriétés physico- chimiques telles que la solubilité, la stabilité de l’anion etc. En général, les sels d’halogénures sont hygroscopiques donc afin d’éviter tous types de problèmes liés à la purification qui est généralement difficile, ils sont directement engagés dans une étape de métathèse ionique avec du LiNTf2, du KPF6 ou du NaBF4

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Schéma 48: Métathèse d'anion du sel 97

Les sels 98 et 99 ont été obtenus avec des rendements respectifs de 90% et 88%. Par ailleurs, pour la métathèse d’anion avec KPF6, un rendement

modéré de 50% a été obtenu, on peut expliquer cela du fait de la sensibilité de l’anion PF6- vis-à-vis de l’eau (hydrolyse de l’anion PF6-). Il a été décrit dans

la littérature que l’anion PF6- est instable en milieu aqueux et acide.142