Synthèse des 2-amino-5-halogénopyridines

2.1. Synthèse de la 2-amino-5-iodopyridine

Classiquement, les méthodes d'iodation de la aminopyridine pour préparer la 2-amino-5-iodopyridine⁵¹ n'offrent pas de rendements satisfaisants. Généralement, le produit obtenu est le produit diiodé. Cependant, en employant des conditions relativement douces, seul le produit monoiodé⁵² peut être obtenu et avec un excellent rendement (Schéma 54).

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(a) O. Magidson, G. Menschikoff, Chem. Ber., 58, 113, 1925. (b) Austrian Patent 121 246. (c) German Patents 513 293, 503 920, 473 213, 526 803, 491 681. (d) Swiss Patent 129 173. (e) A.E. Chichibabin, A.W.Kirsanov,

Ber., 60, 766, 1927. (f) United States Patent Office 1 753 170. 52

W.T. Caldwell, F.T. Tyson, L. Lauer, J. Am. Chem. Soc., 66, 1479, 1944. N Y X protection de "Y" N Y X N Y E échange halogène/métal GP GP N Y X fonctionnalisation de "Y" N Y E N Y E échange halogène/métal R' E⁺ E⁺

Schéma 54

La 2-amino-5-iodopyridine peut ainsi être obtenue avec de bons rendements. De plus cette réaction peut être réalisée sur des quantités relativement importantes, ce qui est intéressant pour la synthèse de produit de départ.

De plus, la réaction est très facile. Elle se déroule en milieu aqueux, dans lequel la 2-aminopyridine est solubilisée, puis du diiode finement broyé est ajouté par portions en attendant que la portion précédente soit bien dissoute. Après traitement de la réaction, le produit final peut être soit extrait, soit filtré et rincé à l'eau. Une recristallisation est possible dans le toluène offrant des cristaux jaune pâle.

Bien que cette réaction soit aisée à réaliser nous avons cherché d'autres méthodes d'iodation de la 2-aminopyridine, car l'emploi d'une trop grande quantité d'iode peut être gênant au niveau de la réaction, rallongeant la durée de celle-ci.

2.2. Iodation utilisant le couple I2/HIO4

Schéma 55 N I H₂N N H₂N H₂O, I₂ 19, 70-90% KOH N I H₂N N H₂N I_2, HIO_4, H₂SO_4, AcOH 19, 50-60%

Dans cette réaction d'iodation faisant intervenir le couple I2/HIO4 en milieu acide,⁵³ la quantité de diiode employée est nettement moins importante que celle utilisée précédemment avec des rendements moyens de l'ordre de50-60% (Schéma 55).

2.3. Iodation utilisant le couple KI/KIO3

L'objectif de cette réaction est similaire à celle décrite précédemment, l'iode étant généré partir du couple KI/KIO3⁵⁴ (Schéma 56).

Schéma 56

Bien que cette réaction soit très facile à mettre en œuvre, le résultat est décevant. En effet, après traitement, on constate la formation du produit diiodé. Après purification du produit monoiodé, on obtient 40 à 50% du produit attendu.

Il est à noter que, dans le cas d'une pyridine 2,3-disubstituée, le produit monoiodé en position 5 est obtenu avec un excellent rendement.⁵⁴

Cependant dans notre stratégie de synthèse, la présence du produit diiodé constitue un problème impliquant une purification ; c'est pourquoi cette réaction n'est pas une réaction de choix dans notre cas

2.4. Iodation utilisant KI/KIO3

A la vue des résultats précédents, nous avons constaté que les conditions opératoires requises pour l'iodation de la position 5 de la 2-aminopyridine en présence de KI/KIO₃

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A.W. Fraley, D. Chen, K. Johnson, L.W. Mc Laughlin, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 616-617. 54

S.E. Pearson, S. Nandan, Synthesis, 2005, 15, 2503-2506. N I H₂N N H₂N KI, KIO_3, H₂SO_4, H₂O 100°C, 1 h N I H₂N I + 19, 40-50% 19'

(formation du diiode in situ) nécessitaient la présence d'un acide, la réaction étant portée au reflux (Schéma 57).

Schéma 57

Ainsi, la 2-aminopyridine est dissoute dans l'acide acétique, puis KIO₃ est ajouté par portions, la solution est ensuite chauffée au reflux. Une solution aqueuse de KI est alors ajoutée goutte-à-goutte et l'avancement de la réaction est suivi par CCM. Lorsque l'on ne distingue plus le produit de départ, la réaction est ramenée à la température ambiante et l'excès de diiode est neutralisé avec du thiosulfate de sodium. Il est à noter que seul 0,4 éq. de KIO₃ et 1 éq. de KI ont été employés, ce qui fait de cette réaction une réaction rapide et peu coûteuse. Le produit obtenu possède des analyses identiques (point de fusion et RMN) à celui obtenu dans les réactions précédentes pour l'obtention de la 2-amino-5-iodopyridine.

2.5. Synthèse de la 2-amino-5-bromopyridine

Les données de la littérature datant des années 1970-1980, montrent que la bromation de pyridines activées doit être réalisé avec du dibrome, dans des solvants polaires et protiques, tels que l'éthanol.⁵⁵ Plus tard, la bromation de la 2-aminopyridine⁵⁶ est décrite avec du dibrome dans un mélange d'acétonitrile et de dichlorométhane, alors que le bromation des méthoxypyridines⁵⁷ était réalisée dans de l'acide acétique. Concernant la 3-aminopyridine, de la tétrabromocyclohexa-2,5-dione a été utilisée pour réaliser la bromation. Pour obtenir le produit monobromé, il faudrait envisager une série de réactions (Schéma 58).

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(a) F.S. Yates, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 2, A.R. Katritzky, C.W. Rees, Eds.:Pergamon Press: Oxford, 1984, 198-205. (b) P.J. Brignell, P.E. Jones, A.R. Katritzky, J. Chem. Soc. (B), 1970, 117. 56

W.W. Paudler, M.V. Jovanovic, J. Org. Chem., 1983, 48, 1064. 57

(a) L. Kompis, W. Mueller, E. Bochni, R. Then, M. Montavon, Eur. J. Med. Chem., 1977, 12, 531. (b) D.L. Comins, M.O. Killpack, J. Org. Chem, 1990, 55, 69. (c) P.M. Windscheif, F. Vögtle, Synthesis, 1994, 87.

N

I

H₂N N

H₂N

KI, KIO_3, AcOH reflux

Schéma 58

Dans un premier temps, il faut acétyler pour protéger l'amine, puis bromer la position 5 et enfin déprotéger l'amine. Cette méthode ne présente que peu d'intérêt pour nous, car pour l'obtention de notre produit de départ, il faut déjà envisager 3 étapes.

Une méthode de la littérature permet d'obtenir la 2-amino-5-bromopyridine avec un excellent rendement et en une seule étape⁵⁸ (Schéma 59).

Schéma 59

La réaction se déroule dans l'acétonitrile, à l'obscurité et à température ambiante, afin d'éviter toutes réactions radicalaires de la NBS. Le suivi de la réaction est assuré par CCM, jusqu'à conversion totale du produit de départ. Le traitement de la réaction se fait par évaporation de l'acétonitrile ; le résidu est solubilisé dans l'éthanol, puis le produit de la réaction est précipité par addition d'eau.

Cette méthode est donc très intéressante dans notre cas, car elle permet la bromation sélective de la 2-aminopyridine dans des conditions très douces.

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V. Cañibano, J.F. Rodriguez, M. Santos, M.A. Sanz-Tejedor, M.C. Carreño, G. Gonzàlez, J.L. Garcìa-Ruano,

Synthesis, 2001, 14, 2175-2179. N H₂N _{H N} 2N Br NBS, CH₃CN obscurité, 24h 20, 90% N N H₂N HN Ac N HN Ac Br N H₂N Br HOAc Ac₂O Br_{2 HCl}

3. Diazotation des 2-amino-5-halogénopyridines : accès