Synthèse de White : Deuxième approche Synthétique

Deux améliorations ont été apportées à la synthèse précédente par White. Tout d’abord la migration en milieu basique du groupement pivaloyle a été limitée en ouvrant l’acétal dans des conditions acides, puis l’oléfination de Wittig se déroulant désormais sur un aldéhyde, les conditions ont été simplifiées.

Le dérivé 208 est traité par un excès d’éthanethiol en présence d’acide chlorhydrique 6 N, conduisant au dithioacétal 214 (Schéma 103). Le diol est ensuite protégé par un groupement isopropylidène pour former 215 en présence d’APTS.

Schéma 103

La migration en faible quantité du groupement pivaloyle en β (< 5 %) et la protection du diol résultant, formant un cycle à sept chaînons ont été observées (Figure 32).

Figure 32

Le dithioacétal 215 est hydrolysé en présence de HgCl2 dans les conditions décrites par Corey²⁰⁹ pour conduire à un aldéhyde instable, immédiatement transformé en alcène 216 avec le méthylènetriphénylphosphorane dans l’éther à température ambiante pour conduire à l’alcène terminal avec 81 % de rendement sur les deux étapes, reproductible quelle que soit l’échelle (Schéma 104). L’ylure de phosphonium est généré à l’aide de l’anion sodé du DMSO qui joue le rôle de base, le DMSO étant un cosolvant très polaire.^210,211 L’avantage de cette méthode est la génération d’un anion sodé du DMSO (pKa = 33) avec l’hydrure de sodium en chauffant à 70 °C pendant 1 h. Cet effet de solvant permet l’exaltation du caractère nucléophile de nombreux anions dans des solvants polaires aprotiques, en comparaison avec les solvants protiques.²¹² Des cations comme K⁺ ou Na⁺ sont en effet fortement solvatés par des solvants polaires aprotiques tels que le DMSO ou le DMF. L’acétonide est ensuite déprotégé en présence d’acide acétique à 60 % dans l’eau de façon quantitative pour accéder au diol-1,3 210.

Schéma 104

Le diol 210 est protégé régiosélectivement sur la position allylique pour former l’alcool allylique silylé 217 (Schéma 105, Tableau 16). Afin d’individualiser les deux fonctions alcools secondaires, divers essais de protection sélective ont été menés. Cette protection sélective est raisonnable car la densité électronique de l’alcool en position allylique développe un coefficient plus élevé que l’alcool adjacent en position 2.

Cependant, la conversion en produit silylé n’excède pas 58 % dans le meilleur des cas (Entrée 3) qui est dû à la fois à la faible régiosélectivité de la réaction, mais également à la disilylation concurrente.

209 Corey E. J., Erickson B. W. J. Org. Chem. 1971, 36, 3553-3560.

210 Kinoshita M., Taniguchi M., Morioka M., Takami H., Mizusawa Y. Bull. Chem. Soc. Jap. 1988, 61, 2147-2156.

211 Corey E. J., Chaykovsky M. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 866-867.

212 Parker A. J. Q. Rev. Chem. Soc., 1962, 16, 163-187.

La sélectivité (formation de 218/217) peut être légèrement améliorée grâce à une baisse de la température (Entrées 1 et 3). Les réactions conduites à -78 °C montrent une très légère augmentation de la sélectivité, même si toutefois la réaction de S_N2 commence significativement dans notre cas vers −30 °C.

Le rendement en 217 basé sur la conversion est similaire (71 %) si la quantité de réactif silylant est divisée par deux (Entrées 1 et 2). Ceci signifie que pour 0,5 et 1 équivalent de TBDPSCl (Entrées 1 et 2), la proportion de ce qui a réagi pour former 217 est identique.

L’utilisation du DMF comme solvant (Entrée 4) n’augmente pas la réactivité des espèces, puisqu’il faut 3 équivalents de TBDPSCl pour consommer le diol, ce qui est surprenant. Pour ce type de réaction, la conversion efficace et totale du produit de départ 210 semble exclu, toutefois le diol est aisément recyclable après chaque réaction. Finalement, les conditions optimisées sont celles de l’addition d’une solution de TBDPSCl dans le dichlorométhane à 0

°C.

Parallèlement, le diol 215 a été silylé et un bien meilleur rendement est obtenu, en comparaison a vec son homologue oléfinique 210 (Schéma 105). Cependant, la protection de ultérieure de l’alcool 220 n’a pas marché, tant en catalyse acide (PMBTCA, CSA) qu’en milieu basique [PMBCl (1,5 éq.), NaH (1,5 éq.), TBAI (10 mol%), DMF].

Schéma 106

La modélisation avec le logiciel de modélisation MOPAC par un calcul semi-empirique (MP6) indique que la densité électronique sur l’oxygène allylique du diol 210 est la plus élevée (Figure 33) présentant une différence de Δ1 = 0,000838. Pour le composé dithio 214 la différence est plus élevée (Δ2 = 0,012013) ce qui vient appuyer la meilleure sélectivité pour ce composé si la réaction est sous contrôle de charge.

Figure 33

Toutefois, d’un point de vue plus mécanistique, le soufre étant plus nucléophile que l’oxygène, il est également possible de suggérer une assistance du soufre dans la réaction aidant à la formation de l’alcool 220 (Schéma 107).

Schéma 107

L’hydroxyle secondaire restant sur 217 est protégé par un groupement PMB, conduisant à composé complètement protégé 222. Une migration du groupement pivaloyle a été une nouvelle fois observée dans ces conditions de catalyse acide, ce qui expliquerait le

rendement toutefois bon de 77 %. Le groupement pyvaloyle est enlevé par du DIBAL et pour former l’alcool primaire 223 (Schéma 108).

Schéma 108

L’alcool primaire résultant est oxydé par une réaction de Swern puis sur-oxydé en présence de chlorite de sodium et l’acide couplé à l’alcool allylique 166 dans les conditions d’estérification de Steglich.

Schéma 109

D’autres conditions d’oxydation d’alcool primaire en acide existent et ont montré des rendements globaux similaires, comparés à la méthode précédente où l’aldéhyde est formé intermédiairement par une réaction de Swern. Dans le protocole de Zhao,²¹³ le TEMPO est utilisé en quantité catalytique et le chlorite de sodium (NaClO₂) en tant qu’oxydant stoechiométrique (Schéma 110), fournissant le produit attendu avec 68 % de rendement.

Toutefois, la réaction nécessite d’être activée transitoirement par l’hypochlorite de sodium (NaOCl), réactif présentant le défaut d’être un agent de chloration, notamment sur les cycles aromatiques.

Schéma 110

213 Zhao M., Li J., Mano E., Song Z., Tschaen D. M., Grabowski E. J. J., Reider P. J. J. Org. Chem., 1999, 64, 2564-2566.

Cette synthèse permet d’accéder à l’acide 225 en 12 étapes à partir du D-xylose avec 4,5 % de rendement global, cependant elle nécessite l’utilisation de réactifs toxiques tels que des agents alkylants (iodure de méthyle), des composés stannylés (n-Bu₃SnH), ou le chlorure mercurique (HgCl₂). Enfin, la silylation du diol 210 pose des problèmes de conversion et de régiosélectivité.