Synthèse de 1,2,3-triazoles 1,5-disubstitués

Les premiers exemples de 1,2,3-triazoles 1,5-disubstitués ont été synthétisés sélectivement par

utilisation d’alcynures de magnésium (Schéma 53).

¹⁶¹

Schéma 53 : Premières synthèses régioselectives de 1,2,3-triazoles 1,5-disubstitués

Cette synthèse permet d’obtenir un certain nombre de triazoles 1,5-disubstitués, tels que

233-235, avec de bons rendements, mais elle présente l’inconvénient principal de passer par un Grignard ce

qui limite fortement la fonctionnalité.

Une autre méthode se basant sur l’utilisation du ruthénium en quantité catalytique (ou RuAAC)

a été développée. Contrairement à la CuAAC, une importance très forte des ligands sur le bon

déroulement de la réaction ainsi que sur la régioselectivité a été observée(Tableau 17).

¹⁶²

157 Valverde, I. E.; Mindt, T. L. Chim. Int. J. Chem.2013, 67, 262.

158 Valverde, I. E.; Bauman, A.; Kluba, C. A.; Vomstein, S.; Walter, M. A.; Mindt, T. L. Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 8957. 159 Horne, W. S.; Yadav, M. K.; Stout, C. D.; Ghadiri, M. R. J. Am. Chem. Soc.2004, 126, 15366.

160 White, C. J.; Yudin, A. K. Nat. Chem.2011, 3, 509.

161 Krasiński, A.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. Org. Lett.2004, 6, 1237.

60

Catalyseur Rendement ^{Régioselectivité}

1,4:1,5 ^{Catalyseur Rendement}

Régioselectivité

1,4:1,5

RuHClCO(PPh

₃

)

₃

< 20% 100:0 Cp*RuCl(PPh

₃

)

₂

100% 0:100

RuCl

₂

(PPh

₃

)

₂

< 20% 100:0 Cp*RuCl(NBD) 100% 0:100

Ru(OAc)

2

(PPh

3

)

2

> 90% 100:0 Cp*RuCl(COD) 100% 0:100

CpRuCl(PPh

₃

)

₂

50% 15:85 [Cp*RuCl

₂

]

₂

100% 0:100

Tableau 17 : Influence des ligands sur la catalyse de cycloaddition [3+2] par un complexe de ruthénium

D’une façon générale, la catalyse par un complexe de ruthénium, même si un chauffage modéré (60-80°C)

peut-être nécessaire, permet de réaliser la cycloaddition [3+2] avec un grand nombre de substrats

fonctionnalisés.

¹⁶³

De nombreuses composés d’intérêt pharmacologique ou des synthons tels que les dérivés

d’acide aminé 236, de sucre 239, de stéroïde 237, de nucléoside 238, de terpène 240 ou encore d’organoborane

241 peuvent être préparés en utilisant cette réaction (Figure 33).

Figure 33: Exemples de composés d’intérêt biologique et synthétique préparés par RuAAC

Avec cette méthodologie, la synthèse régioselective et bio-orthogonale de 1,2,3-triazoles

1,5-disusbstitués était rendue possible. Ces nouveaux triazoles ont ainsi trouvé des applications dans un

grand nombre de domaines, la comparaison de ses performances avec celles de son régioisomère a été

réalisée à de nombreuses reprises.

¹⁶⁴

Il a ainsi pu être montré que ces nouvelles espèces sont également

des bioisostères de la liaison peptidique dans sa configuration cis (Figure 34).

¹⁵⁷

Figure 34 : Analogies entre une liaison peptidique cis et un 1,2,3-triazole 1,5-disubstitué

163 Boren, B. C.; Narayan, S.; Rasmussen, L. K.; Zhang, L.; Zhao, H.; Lin, Z.; Jia, G.; Fokin, V. V. J. Am. Chem. Soc.2008, 130, 8923. 164 Johansson, J. R.; Beke-Somfai, T.; Said Stålsmeden, A.; Kann, N. Chem. Rev.2016, 116, 14726.

Chapitre 2. Synthèse d’acides aminés et peptides porteurs de triazoles trisubstitués

61

De plus, en partant de substrats identiques et selon la catalyse choisie, l’obtention d’analogues

de la liaison peptidique dans une conformation trans ou cis est possible (Schéma 54).

^165,166

Schéma 54 : Synthèse régiodivergente de pseudo-peptides

Une autre méthode utilisant le nickelocène comme catalyseur a également été mise au point,

¹⁶⁷

et permet d’obtenir de très bonnes régioselectivités tout en étant compatible avec la polyfonctionnalité

(Schéma 55).

Schéma 55 : Synthèse de glycophénylalanine 244 par cycloaddition [3+2] catalysée par un complexe de

nickel

3)Synthèse de 1,2,3-triazoles 1,4,5-trisubstitués

Après la synthèse des deux régioisomères des triazoles disubstitués l’intérêt s’est porté sur les

possibilités de synthèse de triazoles trisubstitués et sur les possibilités de contrôle la régioselectivité.

Une méthode a été développée via la formation d’un dérivé iodotriazole 246, par cycloaddition [3+2]

avec un iodoalcyne 245, qui est suivie d’une réaction de couplage catalysée par un complexe de

palladium (Schéma 56).

^168,169

Schéma 56 : Synthèse de triazoles trisubstitués par réaction tandem cycloaddition/couplage

D’un autre côté, la méthode au ruthénium évoquée précédemment a été étendue aux alcynes

internes. Le premier exemple concernant la synthèse d’un 1,2,3-triazole 1,4,5-trisubstitué concernait

l’utilisation d’un alcyne symétrique, le diphénylacétylène 247a (Schéma 57).

¹⁶²

165 Kann, N.; Johansson, J. R.; Beke-Somfai, T. Org Biomol Chem. 2015, 13, 2776.

166 Isidro-Llobet, A.; Hadje Georgiou, K.; Galloway, W. R. J. D.; Giacomini, E.; Hansen, M. R.; Méndez-Abt, G.; Tan, Y. S.; Carro, L.; Sore, H. F.; Spring, D. R. Org. Biomol. Chem.2015, 13, 4570. 167 Kim, W. G.; Kang, M. E.; Lee, J. B.; Jeon, M. H.; Lee, S.; Lee, J.; Choi, B.; Cal, P. M. S. D.; Kang, S.; Kee, J.-M.; Bernardes, G. J. L.; Rohde, J.-U.; Choe, W.; Hong, S. Y. J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 12121.

168 Hein, J. E.; Tripp, J. C.; Krasnova, L. B.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V. Angew. Chem. Int. Ed.2009, 48, 8018. 169 Ackermann, L.; Potukuchi, H. K. Org. Biomol. Chem.2010, 8, 4503.

62

Schéma 57 : Cycloaddition [3+2] de diphénylacétylène catalysée par un complexe de ruthénium.

La cycloaddition et la régiosélectivité de la réaction de RuAAC avec des alcynes internes

dissymétriques est apparue comme étant guidée à la fois par les paramètres électroniques de l’alcyne

et par l’encombrement stérique de l’azoture et de l’alcyne. Le Tableau 18 reporte l’évolution de la

régiosélectivité de la cycloaddition en fonction des substituants.

¹⁷⁰

Entrée R

¹

R

²

R

³

Rendement ^Rapport

248:248’

1 Ph Me Bn 95% 38:62

2 Ph Me CHPh

2

65% 33:67

3 Ph Me 1-adamantyl 10% 0:100

4 Ph Pr Bn 80% 13:87

5 Me Pr Bn 75% 32:68

6 Et Et Bn 85% -

7 Me t-Bu Bn 15% 0:100

8 Ph CO

2

Et Bn 85% 100:0

9 Ph COMe Bn 100% 100:0

10 Ph CH

2

OH Bn 70% 0:100

11 Ph CH(OEt)

2

Bn 75% 50:50

12 Et COMe Bn 90% 100:0

13 Et CMe

2

OH Bn 80% 0:100

14 Me CH

2

NEt

2

Bn 70% 0:100

Tableau 18 : Etude de la réaction de RuAAC avec des alcynes internes

Il apparait ainsi que l’encombrement crée par les substituants R

1

, R

2

ou R

3

, est globalement

défavorable à la réaction et que cet encombrement est un facteur important pour la régioselectivité de

la réaction (Tableau 18, entrées 1-7). D’un autre côté, les effets électroniques semblent néanmoins

dominants pour la régioselectivité de la réaction. Ainsi la présence de groupes électroattracteurs

conjugués avec l’alcyne oriente systématiquement vers le régioisomère 248 ayant R

2

en position 4

(entrées 8,9 et 12). En revanche, la présence de groupes électrodonneurs, bien que non-conjugués,

oriente fortement la régioselectivité vers l’isomère 248’ ayant R

²

en position 5 (entrées 10, 13, 14). Les

facteurs électroniques montrent une plus forte importance que les paramètres stériques puisqu’un

alcyne très encombré non fonctionnalisé est très peu réactif (entrée 7), alors que des dérivés

hétérosubsitués présentant un encombrement voisin (entrées 13 et 14) donnent de bonnes réactivités.

Cette méthode de cycloaddition [3+2] avec des alcynes internes et catalysée par des complexes

de ruthénium a été appliquée pour la synthèse de composés polyfonctionalisés ou d’intérêt biologique

tels que 249-251.

¹⁶³

Chapitre 2. Synthèse d’acides aminés et peptides porteurs de triazoles trisubstitués

63

Figure 35 : Exemples de composés polyfonctionalisés synthétisés par RuAAC

D’autres méthodes de synthèse de triazoles 1,4,5-trisubstitués ont été décrites, soit par

cycloaddition [3+2] avec des alcynes internes, soit par C-H activation et couplage de triazoles

1,5-disubstitués en présence d’un catalyseur de palladium.

¹⁷¹

Dans une première approche, un complexe d’iridium est utilisé comme catalyseur de la réaction

de cycloaddition [3+2] entre des azotures 224 et des thioalcynes 252. Cette méthode permet d’obtenir

régiosélectivement et à température ambiante des triazoles trisubstitués 253 avec le substituant « thio »

en position 5 (Schéma 58).

¹⁷²

Schéma 58 : Cycloaddition [3+2] de thioalcynes catalysée par un complexe d’iridium

Une seconde approche est basée sur l’utilisation d’un complexe de rhodium comme catalyseur

de la réaction de cycloaddition [3+2] entre des azotures 224 et des ynamines 254. Cette approche a

également permis l’obtention de différents triazoles trisubstitués 255 porteurs d’un groupe « amino »

en position 5 (Schéma 59).

¹⁷³

Schéma 59: Cycloaddition [3+2] d’ynamines catalysée par un complexe de rhodium

171 Wei, F.; Wang, W.; Ma, Y.; Tung, C.-H.; Xu, Z. Chem Commun. 2016, 52, 14188. 172 Ding, S.; Jia, G.; Sun, J. Angew. Chem.2014, 126, 1908.

64

5-aminotriazoles ont également montré leur intérêt dans l’élaboration de composés tels que 257 pour

le traitement de maladies inflammatoires du rein,

¹⁷⁴

ou 258 qui est un antiparasitaire pour coccidies

(Figure 36).

175

Figure 36 : Intérêt des 5-amino-triazoles 1,4-disubstitués

Dans le document Hémisynthèse stéréosélective d’acides aminés hétérosubstitués sur la chaîne latérale : application au radiofluoromarquage pour l’imagerie de peptides (Page 70-75)