Synthèse du composé intermédiaire II-55a

Pour la synthèse de ce composé, nous avons reproduit les travaux de Kazmaier357 qui a synthétisé ce même composé (Schéma II-28). Les deux premières étapes consistent à protéger les deux fonctions polaires amines et acides carboxyliques de la glycine. Tout d’abord, l’amine est protégée sous forme de N-TFA et l’ester allylique est formé dans des conditions classiques (SOCl2, alcool allylique). L’étape suivante qui consiste en un réarrangement de Claisen est l’étape clé de cette voie de synthèse. Cette réaction fut mise au point et optimisée également par Kazmaier.358-361 Des problèmes de reproductibilité ont été observés lors de la mise en œuvre de cette réaction et après de nombreux essais nous avons réussi à obtenir le composé II-53 avec un rendement de 62% après deux étapes en utilisant du LiHMDS comme base et du ZnCl2 comme sel métallique chélatant.

Schéma II-28 Synthèse des deux diastéréomères II-55a et II-55b

L’ajout d’un ligand chiral, comme la quinine, permet de rendre ce réarrangement asymétrique mais surtout de former un intermédiaire réactionnel plus stable et donc d’augmenter le rendement de la réaction. Effectivement, ce ligand permet de former un complexe intermédiaire bimétallique (Figure II-25). Puis, l’ester méthylique est obtenu après activation de l’acide par le triméthylsilyldiazométhane dans le MeOH. Ensuite l’énolate obtenu en présence de LiHMDS et

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de ZnCl2 à partir de II-53 s’additionne sur le crotonaldéhyde pour obtenir le mélange de deux diastéréomères II-54a et II-54b avec un rendement de 62% et un rapport 3:2 en faveur du composé II-54a. Le mélange est alors soumis à une métathèse cyclisante, en présence du catalyseur de Grubbs de 2nd génération, pour obtenir après séparation par flash chromatographie les deux diastéréomères II-55a et II-55b avec un rendement de 85% (les composés II-54a et II- 54b ont été séparés une seule fois afin de les caractériser mais la purification est beaucoup plus facile après l’étape de métathèse). Grâce à des études RMN (NOESY), il a été montré que le dérivé majoritaire II-54a est de configuration trans et que le minoritaire II-54b est cis.

Figure II-25 Structure du complexe bimétallique intermédiaire

Les deux isomères II-55a et II-55b sont sous forme racémique. L’objectif serait donc d’obtenir à partir de l’isomère majoritaire II-55a les deux énantiomères purs. Pour cela, nous utiliserons toujours les travaux de Kazmaier qui a obtenu les énantiomères via une résolution enzymatique (Schéma II-29).

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Après 14 jours de réaction avec la Novozym 435 dans l’acétate de vinyle à 25 °C, seul l’énantiomère (R, R) est acétylé tandis que le (S, S) n’est pas reconnu par l’enzyme. L’alcool (R, R) II-57b sera facilement obtenu par hydrolyse de l’acétyle par LiOH. Dans notre cas, nous avons d’abord travaillé sur l’introduction de la partie phosphorée sur le composé racémique II- 55a.

6.2.2.2. Introduction de la partie phosphorée Substitution allylique SN’2

La première stratégie fut d’additionner la partie phosphorée par substitution nucléophile de type SN’2 sur l’acétate cyclopentènique II-60 (Schéma II-30). L’H3PO2 serait d’abord additionné sur l’aldéhyde II-58 pour obtenir l’acide H-phosphinique II-59. Puis, toujours en formant le PIII nucléophile par silylation, l’acide phosphinique pourrait s’additionner en 1,4 sur l’acétate allylique avec élimination d’acide acétique. Après hydrolyse acide, le composé souhaité LSP4- 2022 cyclopentènique serait obtenu.

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Premièrement, nous avons acétylé l’alcool allylique en ester en utilisant des conditions classiques Ac2O, DMAP dans le DCM. Après purification sur colonne chromatographique, l’ester allylique est isolé avec 81% de rendement (Schéma II-31).

Schéma II-31 Synthèse de l’ester allylique II-60

A partir de cet acétate, nous avons essayé d’additionner un acide H-phosphinique que nous avions sous la main afin de voir si l’addition SN’2 était possible. On a alors utilisé le “P-Hint” synthétisé sur grosse quantité (Schéma II-32).

Schéma II-32 SN’2 du “P-Hint” sur l’ester allylique II-60

Aucune addition n’est observée et on récupère seulement les réactifs de départ. Vu les difficultés rencontrées pour former la seconde liaison P-C, nous décidons de poursuivre cette addition en passant par un complexe π-allyle.

Substitution allylique pallado-catalysée type Tsuji-Trost

Effectivement, les substitutions allyliques catalysées au palladium sont très connues (réaction de Tsuji-Trost)362-364 et de multiples exemples sont référencés avec des nucléophiles carbonés, oxygénés ou azotés365 mais moins avec des nucléophiles phosphorés. Premièrement, nous pouvons citer les travaux du groupe de Montchamp qui a montré l’addition pallado-catalysée de l’acide hypophosphoreux sur des alcools allyliques (Schéma II-33).251,366

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Schéma II-33 Allylation de l’ H3PO2 de Montchamp et al.73, 74

Les composés II-63 et II-64 sont obtenus en fonction des substituants R1 et R2. Si R2< R1, le composé obtenu sera II-63 alors que si R1< R2, c’est le composé II-64 qui sera isolé car l’addition sur le π-allyle se fait toujours sur le côté le moins encombré. Cette méthodologie a également été développée sur d’autres substrats comme des allènes et des diènes.367

Deuxièmement, quelques exemples de phosphination allylique pallado-catalysée énantiosélective ont été mis en évidence (Schéma II-34). Le groupe de Togni a montré l’efficacité des ligands de type Josiphos dans ce type de réaction avec de bons excès énantiomériques.368

Schéma II-34 Phosphination énantiosélective de Togni et al.368

Ce même type de réaction a également été décrit avec des carbohydrates diphosphites en tant que ligands.369

Notre but est donc de former un complexe π-allyle avec du palladium pour que le PIII

puisse s’additionner en espérant avoir une addition régiosélective en position de l’aminoester (Schéma II-35).370,371

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Schéma II-35 Schéma synthétique de la substitution allylique pallado-catalysée

Deux essais ont été menés en utilisant comme nucléophile soitle “P-Hint” soit l’H3PO2 activés par la BSA. (Schéma II-36).

Schéma II-36 Essais de substitution allylique pallado-catalysée par le “P-Hint” et l’ H3PO2 sur II-60

Le complexe π-allyle est formé par addition du palladium tetrakis sur l’ester allylique II-60. Le PIII est quand à lui synthétisé in situ à partir du substrat respectif et de BSA (25 °C, 1 heure) puis est canulé ensuite sur le complexe au palladium. Malheureusement, aucune addition de phosphore n’est observée. Devant cet échec, nous avons décidé d’essayer la méthodologie développée par Montchamp sur notre composé II-55a (Schéma II-37).

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Différentes tentatives ont été réalisées en modulant la température, le temps de réaction et la quantité de catalyseur mais malheureusement, aucune trace du composé désiré n’est observée. Effectivement, en RMN du phosphore, aucun pic n’est visible. Cependant, on peut s’apercevoir que les déplacements chimiques des protons éthyléniques entre le substrat II-55a et le composé brut isolé sont différents. On peut donc supposer que le complexe allylique se forme bien mais que l’addition de phosphore ne s’effectue pas. Ce résultat prouve une nouvelle fois que la nucléophilicité du PIII silylé est assez faible. Suite à ces observations, nous avons choisi de changer de stratégie et de réaliser une substitution nucléophile de type 2 pour introduire la partie phosphorée.

Isomérisation de la double liaison + substitution nucléophile de type 2

Cette dernière stratégie repose sur deux étapes. La première consisterait à un réarrangement pallado-catalysé de l’acétate allylique afin de déplacer le groupement acétate qui serait alors dans une deuxième étape substitué par un nucléophile phosphoré (Schéma II-38).

Schéma II-38 Réarrangement de l’acétate allylique + addition nucléophile de l’ H3PO2 Ce réarrangement, décrit en premier par Oehlschlager et al. en 1984372, a été utilisé par deux groupes de recherche sur des substrats très ressemblants au nôtre (Schéma II-39).373,374

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Nous avons alors reproduit exactement ces conditions sur notre substrat II-40 (Schéma II-40) mais malheureusement aucune conversion n’est observée. Malgré de nombreuses tentatives en essayant d’autres sources de palladium (PdCl2(PhCN)2 ou Pd(PPh3)4), aucune amélioration n’a été observée. Cette stratégie a donc également été abandonnée.

Schéma II-40 Réarrangement pallado-catalysé de l’acétate allylique II-60

Suite à ces échecs, nous souhaitions tout de même continuer à travailler sur cette synthèse d’analogue cyclique de LSP4-2022. Nous avons passé quelques semaines à optimiser les conditions du réarrangement de Claisen pour la synthèse du cyclopentène intermédiaire II-55a et nous souhaitions valoriser ce travail.