Ils ont été décrits pour la première fois en 1968 par Hardy et Anderson (106), mais ce fut Chusid et ses pairs (107) qui proposèrent en 1975 des critères cliniques et biologiques pour le diagnostic.
Ces critères étaient :
1) Une hyperéosinophilie persistante supérieure à 1500/mm3 2) Durant au moins 6 mois (sauf décès avant)
3) Sans étiologie retrouvée
4) Avec la preuve de l’infiltration d’un organe par les PNE associée à une atteinte fonctionnelle terminale.
Ces critères ont été revus de façon collégiale en 2011 après plusieurs essais dans différentes spécialités (tableau 1) (108,109). En raison de la grande hétérogénéité de ces patients, différents sous-types ont été identifiés (figure 7) :
1) Les hyperéosinophilies familiales
2) Les hyperéosinophilies de signification indéterminée 3) Les hyperéosinophilies néoplasiques (clonales)
4) Les hyperéosinophilies réactionnelles (secondaires) d’origine cytokinique, comprenant le syndrome hyperéosinophilique lymphoïde et les hyperéosinophilies de chevauchement
36 PNE: polynucléaire éosinophile ; HEFA : hyperéosinophilie familiale ; HEUS : hyperéosinophilie de signification
indéterminée ; HEN : hyperéosinophilie néoplasique (clonale) ; HER : hyperéosinophilie réactionnelle (secondaire) ; HEI :
hyperéosinophilie idiopathique . Adapté de Kahn et al.(109)
L’évaluation du taux de PNE sanguin et tissulaire, les granules, le développement des outils permettant de mettre en évidence l’expression des récepteurs cellulaires ou solubles et l’approche génomique ou protéomique permettent aujourd’hui d’affirmer et d’affiner le diagnostic (110). Les manifestations cliniques sont résumées dans le tableau 5.
Terme Définitions et critères Sous-type
Eosinophilie PNE > 0,5x109 G/L dans le sang HE FA
Hyperéosinophilie
PNE > 1,5x109 G/L dans le sang à deux reprises dans un intervalle de
1 mois HEUS
ou
Hyperéosinophilie tissulaire dont:
1) le pourcentage de PNE dans la moelle osseuse est supérieur à 20 % HEN 2) l'histologie est en faveur d'une infiltration importante de PNE HER 3) des protéines spécifiques de granules de PNE sont présentes
Syndrome hyperéosinophilique
1) PNE > 1,5 G/L dans le sang et HESI
2) atteinte d'organe et/ou dysfonction attribuable à une infiltration
de PNE et HESN
3) exclusion d'autres causes HESR
Pathologie d'organe associée à une hyperéosinophilie
1) PNE > 1,5 G/L dans le sang et
2) atteinte d'un seul organe
37 Tableau 5 Manifestations cliniques des syndromes hyperéosinophiliques (111)
La thérapeutique repose essentiellement sur la corticothérapie. Néanmoins, une réponse variable peut être attendue selon le sous-type identifié (112).
1) Les hyperéosinophilies familiales (OMIM 131400)
Identifiées en 1950 par plusieurs case-report, ces atteintes sont caractérisées par une hyperéosinophilie modérée à sévère paucisymptomatique (113), probablement par dérèglement cytokinique (essentiellement l'IL-5). Les études génétiques ont ciblé la région en cause en 5q31-33 mais aucune anomalie n’a pu être mise en évidence à ce jour (114). Quelques formes génétiques à déclaration en âge pédiatrique ont pu être mises en évidence par gain de fonction de STAT5b (115) ou de JAK1 (116).
38
2) Les hyperéosinophilies de signification indéterminée
Cette entité regroupe les patients ayant une hyperéosinophilie non symptomatique et d'évolution imprévisible ne répondant pas aux autres catégories.
3) Les hyperéosinophilies lymphoïdes
Ce groupe est caractérisé par la prolifération clonale et/ou aberrante de lymphocytes T responsables d'une sécrétion inappropriée de cytokines stimulant l'éosinopoïèse et le recrutement des PNE, telles que l'IL-5, l'IL-2, l'IFN-ɣ,l'IL-4 et l'IL- 13.
Les populations lymphocytaires clonales peuvent être identifiées par cytométrie de flux. A ce jour, trois phénotypes sont classiquement admis :
- LT CD3-CD4+
- LT CD3+CD4-CD8- TCRα/β - LT CD3+CD4+CD7dim/-
Il est possible de conforter le diagnostic en recherchant des marqueurs de clonalité T. Une anomalie de type FIP1L1-PDGFRα et des autres caractéristiques d’une éosinophilie clonale doivent être systématiquement écartées.
4) Les hyperéosinophilies myéloïdes
Il s'agit d'une prolifération néoplasique de précurseurs d'éléments figurés du sang où les PNE peuvent être mis en cause de façon primitive ou réactionnelle.
La première anomalie génétique identifiée était la délétion en 4q12 associant FIP1L1 à la tyrosine kinase PDGFRα responsable d'une différenciation des érythrocytes et des polynucléaires neutrophiles en polynucléaires éosinophiles (OMIM 607685). Depuis, de nombreuses autres anomalies ont été identifiées telles que la mutation de ETV6- PDGRβ, de JAK2, de D816V kit ou encore le syndrome 5q-. La
39 recherche d’une atteinte clonale peut être étayée par le dosage de la vitamine B12 ou de la tryptase sérique.
Cette forme clinique est souvent la plus sévère et est toujours corticorésistante. L'utilisation de l'imatinib (un inhibiteur des tyrosines kinases) dans cette pathologie a permis d’améliorer le pronostic permettant de surcroît la découverte du transcrit de fusion FIP1L1-PDGFRα. Il existe une résistance attendue aux corticoïdes. Des alternatives par l'imatinib, l'hydroxyurée, l'interféron α, les anti-IL-5 ou la vincristine ont été essayées mais n’ont pas donné lieu à des recommandations précises d'utilisation. Dans les formes très sévère, une allogreffe de moelle osseuse non myélo-ablative peut être envisagée mais sans données actuelles solides (117).
5) Les hyperéosinophilies de chevauchement
Il s'agit des formes avec atteinte unique d'organe associée à une hyperéosinophilie circulante. Elles correspondent aux entités décrites dans la 2ème partie.
6) Les syndromes hyperéosinophiliques idiopathiques
Cette entité regroupe l'ensemble des formes ne correspondant pas aux autres catégories. Ce groupe reste hétérogène avec un phénotype clinique étendu. Les principales manifestations sont, par ordre décroissant de fréquence : cutanées, pulmonaires, digestives, neurologiques, cardiaques et lymphoïdes.
La thérapeutique de première intention est la corticothérapie avec une efficacité inégale selon les patients. L'imatinib peut être utilisé dans les formes corticorésistantes mais son utilisation est beaucoup moins efficace que dans les formes FIP1L1- PDGFRα. De nombreuses autres thérapeutiques ont été essayées.
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7) Les syndromes hyperéosinophiliques associés
Il s’agit des formes dans lesquelles l’hyperéosinophilie s’intègre dans un autre cadre pathologique. Ce sont : le syndrome de Churg et Strauss, le syndrome de Gleich, la mastocytose systémique ou les maladies chroniques inflammatoires de l’intestin.
Figure 7 Classification des syndromes hyperéosinophiliques (issu de (20))