Symptomatologie a. Troubles du contrôle moteur

La MP regroupe un ensemble de symptômes moteurs, dont nous ne détaillerons ici que les principaux.

• La bradykinésie/hypokinésie/akinésie est le symptôme le plus représentatif de la MP. Ce signe correspond à des troubles dans la planification, l’initiation et l’exécution des mouvements, notamment pour les séquences et tâches motrices simultanées (Berardelli et al., 2001), probablement dus à un dysfonctionnement de l’activité corticale motrice, comme il a été montré chez le rat (Parr-Brownlie & Hyland, 2005).

• La rigidité musculaire rencontrée est caractérisée par une raideur des membres et une résistance aux mouvements au niveau des articulations occasionnant des mouvements saccadés dits « en roue crantée ou dentée » lors de la mobilisation passive.

• Les tremblements de repos constituent le symptôme le plus couramment rencontré dans la pathologie et le signe le plus fiable d’une MP (Shahed & Jankovic, 2007). 75% des patients atteints de la MP présentent un tremblement de repos. Ce symptôme semble être dû à l’atteinte d’un groupe spécifique de neurones dopaminergiques du globus pallidus (Helmich et al., 2011).

• Aux trois symptômes moteurs cardinaux de la pathologie, s’ajoutent des troubles moteurs secondaires tels que, entre autres, une instabilité de posture dans les stades tardifs de la maladie, source importante de chutes chez les patients (Bronte-stewart et al., 2002).

b. Troubles associés

Bien que la pathologie soit essentiellement caractérisée par différentes anomalies du contrôle moteur, des troubles non-moteurs associés peuvent apparaître, plus ou moins fréquemment selon les patients, soit lors de la phase pré-symptomatique, soit de manière tardive, avec l’évolution terminale de la maladie. Ces troubles peuvent regrouper une altération des fonctions cognitives allant jusqu’au stade de démence (Aarsland et al., 2007), des troubles des fonctions exécutives, des troubles mnésiques (Kehagia, Barker & Robbins, 2010), du langage, émotionnels (Vriend et al., 2014), ou du sommeil (Bruin, Bittencourt & Tufik, 2012; Maass & Reichmann, 2013). A noter également la présence possible d'une constipation tenace qui signe une atteinte a minima du système nerveux autonome (Edwards, Quigley & Pfeiffer, 1992).

c. Neuropathologie

Sur le plan de la symptomatologie clinique, la MP est relativement polymorphe ce qui rend le diagnostic parfois difficile. Alors que pendant longtemps, seule l’autopsie des patients permettait de manière certaine d’établir un diagnostic de MP, de nouvelles méthodes, notamment en imagerie, sont des outils diagnostiques fiables du vivant du patient (Alberio et al., 2012; Schmid et al., 2013). Toutefois, les études neuropathologiques sont un apport majeur à la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la MP et à l'identification de formes frontières telles que les synucleopathies (Goedert, 1999).

Dans les formes sporadiques de la pathologie, des corps de Lewy dans le cytoplasme des neurones dégénérés sont observés dans la SN ainsi que dans d’autres régions cérébrales touchées par le processus dégénératif (Braak et al., 2003b; Braak & Del Tredici, 2008).

L’étude de la distribution topographique des corps et neurites de Lewy à l'aide de marquages Į-synucléine a permis à Braak et collaborateurs de proposer un décours évolutif en 6 stades neuropathologiques (Braak et al., 2003b) :

- le stade 1 est caractérisé par la présence de corps de Lewy dans la partie dorsale des noyaux moteurs IX/X.

- Le stade 2 regroupe les lésions du stade 1 plus des lésions du bulbe olfactif, des raphe caudalis et du locus coeruleus.

- Le stade 3 regroupe les lésions du stade 2 plus des lésions du mésencéphale, et plus spécifiquement de la substance noire pars compacta. À ce stade-là de la pathologie, les symptômes n’apparaissent pas encore. C’est la phase présymptomatique.

- Le stade 4, premier stade de la phase symptomatique, voit l’aggravation des lésions du stade 3, notamment au niveau de la substance noire pars compacta, et l’apparition de lésions du prosencéphale et du mésocortex. Les premiers signes cliniques de la MP n’apparaissent pas avant que 60-75% des neurones de la SNpc n’aient disparu (DelleDonne et al., 2008). - La pathologie s’étend au stade 5 jusqu’à toucher des aires sensorielles

associatives et préfrontales du néocortex.

- Au cours du stade 6, les lésions au niveau des zones sensorielles associatives et du néocortex s’étendent ; les aires prémotrices et l’aire motrice primaire sont atteintes.

Des patterns neuropathologiques similaires ont été décrits dans les formes génétiques les plus courantes (i.e. celles concernant les gènes SNCA, PARKIN, LRRK2 et PINK1), avec une perte de neurones et de fibres de la voie nigrostriée et la présence d’agrégats protéiques (principalement de l’Į-synucléine) également appelés corps de Lewy (Duda et al., 2002; Gouider-Khouja et al., 2003; Zimprich et

al., 2004; Pramstaller et al., 2005; Samaranch et al., 2010). Il est à noter cependant que dans le cas de certaines mutations, on n’observe pas d’agrégats d’Į-synucléine dans le cerveau des patients (Mori et al., 1998; Hayashi et al., 2000).

Par ailleurs, comme mentionné plus haut, il existe également d’autres pathologies neurodégénératives caractérisées par la présence d’agrégats d’Į-synucléine mais qui pour autant n'impliquent pas spécifiquement le système nigrostrié (Gilman et al., 2008; Lee, Bae & Lee, 2014).

En résumé :

- La MP est un trouble du contrôle moteur touchant 1% des personnes de plus de 60 ans.

- Les troubles moteurs principaux consistent en une bradykinésie, une

rigidité et un tremblement de repos.

- Des troubles non-moteurs associés peuvent apparaître : démence,

troubles du contrôle émotionnel, du sommeil, mnésiques et troubles des fonctions exécutives.

- La neuropathologie de la MP est caractérisée par une perte de neurones et de fibres dopaminergiques et par la présence d’agrégats

intraneuronaux d’Į-synucléine (corps de Lewy) dans les structures

touchées.

- L’étendue topographique des lésions et des corps de Lewy, partant du tegmentum jusqu’aux aires néocorticales motrices, a permis à Braak et collaborateurs d’établir 6 stades d’évolution.

II.2. Étiologie