2.1. Substitutions nucléophiles d’acétals 1. Généralités
2.1.2. Substitutions diastéréosélectives de dioxolanes et dioxanes
A partir du moment où les réactions de substitution nucléophile des acétals se sont avérées efficaces, il ne manquait plus que de réaliser ces transformations de manière énantiosélective. La méthode qui s'est avérée être la plus efficace est celle qui apporte l’induction asymétrique par un dioxolane ou un dioxane chiral dérivé d’un alcool optiquement actif. Dans ce cas là, la complexation préférentielle d’un des deux oxygènes de l’acétal par un acide de Lewis, peut conduire à une réaction de
Chapitre Deux : Substitutions Nucléophiles Asymétriques d'Acétals Prochiraux
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substitution avec inversion ou rétention de la configuration (Schème 2.2), selon si la réaction passe par un mécanisme de substitution nucléophile SN2 ou SN1. Dans ce dernier cas, la formation d’une paire d’ion intime permet la rétention de configuration.
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Le premier acétal chiral dérivé du 2,3-butanediol optiquement actif a été utilisé par Kishi8 et par Johnson9 dans l'ouverture du dioxolane correspondant. L'utilisation d'allylsilanes en présence de SnCl4 ou TiCl4 a permis d'obtenir le produit d'ouverture avec un bon rendement et avec des diastéréosélectivités pouvant atteindre 80 % (Schéma 2.3). Dans ce cas, la réaction se fait avec inversion de configuration.
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En 1981, une étude originale de Richter10 a conduit à la réduction asymétrique de cétones via un dioxolane chiral en présence d’hydrure d’aluminium.
Malheureusement, la diastéréosélectivité observée était très variable et modeste (entre 3-77 %). L’extension aux dioxanes dérivés du 2,4-pentanediol aussi largement développé par Johnson11 et Yamamoto12, a permis d’obtenir une sélectivité
comparable. La substitution de ces derniers par des composés de silicium (TMSCN, allylsilane, propargylsilane) aidée par des acides de Lewis (TiCl4) procède de manière hautement diastéréosélective et avec un excellent rendement (Schéma 2.4).
L’ajout de Ti(O-iPr)4 au mélange réactionnel permet de meilleurs rendements et des diastéréosélectivités supérieures à 98 : 2. Cette augmentation de la sélectivité serait du à la formation d’un acide de Lewis plus doux.
O O
En parallèle, d’autres méthodes de substitution des acétals, qui font intervenir des nucléophiles du type organolithien13, réactifs de Grignard14 ou encore des organocuivreux15 ont été développées. Dans tous les cas, la présence d'un acide de Lewis tel que BF3.OEt2 ou TiCl4 est nécessaire pour activer l’acétal. Les transformations se font avec de très bonnes diastéréosélectivités (67-100 %). Dans toutes ces transformations, l’ouverture se fait avec inversion de la configuration et dans quelques cas seulement, la substitution a lieu avec rétention de la configuration. En 1991, Yamamoto16, a montré que la rétention de configuration se produit avec des complexes d’hydrure d’aluminium lors de la réduction intramoléculaire de dioxanes (Schéma 2.5). Ces réactions de substitution d’acétals s’effectuant avec rétention de configuration sont relativement rares et peuvent être expliquées par la formation de paire d’ion intime entre l’aluminate formé et l’ion oxocarbénium. Généralement les réactions s’effectuent avec inversion de configuration.
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Les tentatives initiales pour expliquer la haute sélectivité de la substitution nucléophile ont été suivies d’une étude plus rigoureuse du mécanisme comme l’étude de l’influence du solvant, du nucléophile ainsi que de l’acide de Lewis sur la sélectivité, et l’identification spectroscopique d’intermédiaires. A partir de ces résultats, plusieurs mécanismes peuvent être envisagés pour cette transformation.
Un mécanisme SN2 avec inversion de la configuration et un mécanisme SN1 impliquant soit la capture de la paire d’ions initialement formée, qui conduit à une inversion de configuration, soit l’attaque nucléophile de l’intermédiaire oxonium solvaté ce qui conduit aussi bien à l’inversion qu’à la rétention de la configuration.
Jusqu’à présent l’étude de ces mécanismes s’est arrêtée à l’utilisation de dioxolanes chiraux17.
L'avantage de ces composés est que l’intermédiaire oxonium formé est lui aussi chiral et peut ainsi conduire à une induction asymétrique 1,3 car il possède une face préférentielle à l’addition nucléophile (Schéma 2.6).
O
Pour les dioxanes chiraux dérivé du 2,4-pentanediol, la diastéréosélectivité est expliqué de la manière suivante : Dans la forme chaise du dioxane, l'un des groupes méthyles se trouve en position axiale et l'autre en position équatoriale. Si l'acide de Lewis se fixe à l'oxygène en position α du méthyle équatorial, alors la longueur de la liaison carbone oxygène opposée est diminuée par effet anomérique et l'interaction
stérique entre le méthyle en position axial et le proton en position axial porteur de l'acétal augmente, ce qui est défavorable. Par contre, si l'acide de Lewis se fixe sur l'oxygène en α du méthyle axial, l'interaction stérique entre le méthyle axial et le proton axial est diminuée car la liaison carbone-oxygène s’allonge du fait de la donation d’électrons de l’oxygène opposé. C’est cet état de transition qui est favorisé (Figure 2.1). Ce modèle peut également être appliqué aux dioxolanes dérivés du 2,3-butanediol18.
En 1998, Davies19 a publié une approche intéressante de l'étude du mécanisme de la substitution d'acétals. En effet, pour éviter que les résultats soient biaisés si la réaction passe par un ion oxonium, qui possède déjà une chiralité, son approche a été d'étudier la substitution sur des acétals dont le seul centre stéréogène est celui de l'acétal. A cet effet, il a synthétisé les acétals 96 et 97 énantiomériquement purs (Schéma 2.7).
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Le traitement de ces acétals avec le cuprate Me2CuLi en présence de BF3.OEt2 a conduit aux produits de substitution 98 et 99 avec de bons rendements.
Comme il y a eu perte partielle de l’excès énantiomérique du produit de départ, Davies a pu déterminer que le mécanisme de la substitution pour un acétal non cyclique passe en partie par un mécanisme SN1 et par un mécanisme SN2. Davies a également pu quantifier le rapport entre les deux mécanismes. La formation de 98 à partir 96 et de 99 à partir 97 passerait via l'ion oxonium (SN1) dans des proportions respectives de 56 % (corrigé à partir de l'excès énantiomérique du produit de départ) et 66 %. La plus grande préférence du dérivé o-anisaldéhyde pour le mécanisme SN1 est expliquée par le fait que le groupe électrodonneur active le départ du groupe méthoxy de l'acétal car il peut stabiliser par résonance l'ion oxonium qui serait formé.