Substitution allylique par des nucléophiles carbonés

Compte tenu de leur importance en synthèse organique, la réaction d’alkylation de dérivés cétoniques employant des alcools allyliques comme électrophiles a fait l’objet de nombreuses études au cours de ces dernières années. Les méthodologies les plus développées actuellement reposent sur l’alkylation directe d’alcools allyliques par des dérivés cétoniques catalysée par des métaux de transition.27,36 Ces procédés sont connus pour leur facilité de préparation et de mise en œuvre, leur reproductibilité, leur excellente activité et sélectivité, et surtout leur caractère écologique.

En 2009, l’équipe de Zhu37 a développé une méthodologie de substitution directe d’alcool allylique par des énols catalysée par le complexe au molybdène. Dans ce travail, l’alkylation de composés 1,3-dicarbonylés (5,5-diméthyl-1,3-cyclohexanedione, acétylacétone et acétoacétate d’éthyle) et de cétones (acétone et cyclohexanone) a été accomplie avec des rendements allant de modestes à excellents (Schéma 11). Les auteurs ont montré par ailleurs que les arènes et d’autres hétérocycliques comme le pyrole et l’indole pouvaient être employés comme nucléophiles et que la réaction se fait respectivement de façon régiosélective sur le carbone C4, C2 et C3. Ces conditions ont été aussi appliquées à quelques cas d’O-allylation (Cfr. schéma 22) mais cette stratégie reste limitée à quelques classes de nucléophiles.

36 a) Yasuda, M.; Somyo, T.; Baba, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 793 b) M. Rueping, B. J. Nachtsheim, A. Kuenkel, Org. Lett. 2007, 9, 825.

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Schéma 11 : Substitution directe d’alcool allylique par Zhu en présence des

carbonucléophile

Zhu et Yang ont suggéré que le mécanisme de cette réaction débute par la coordination de l’alcool allylique, qui remplace l’acétylacétone dans le complexe de molybdène dans le cycle catalytique (intermédiaire A). Après l’attaque nucléophile sur le carbénium π-allylique (intermédiaire B), le produit est libéré et le catalyseur est régénéré (Schéma 12).

Schéma 12 : Schéma mécanistique de substitution directe d’alcool allylique proposé par

Zhu

L’équipe de Jana14 a exploré l’allylation de dérivés 1,3-dicarbonylés, catalysée par le fer (III). Cette étude a montré que l’acétylacétone, l’acétylacétate d’éthyle ou le 2-oxocyclopentanecarboxylate d’éthyle réagissent avec une variété d’alcools allyliques et benzyliques en présence de 10 mole % de chlorure de fer(III) anhydre, dans le dichlorométhane au reflux. Les produits d’addition ont été obtenus avec de bons à excellents rendements (58 à 99%).

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Schéma 13 : Substitution directe d’alcool allylique par les dérivés 1,3-dicarbonylés proposé

par Jana

Afin d’expliquer l’allylation des composés 1,3-dicarbonylés, catalysée par le fer (III), Jana et Coll. ont proposé un mécanisme qui implique, dans un premier temps, l’activation des dérivés 1,3-dicarbonylés pour donner un intermédiaire énolique coordiné au Fe(III) et dans un deuxième temps, l’activation de l’alcool pour fournir un intermédiaire cationique stabilisé. Par la suite, l’attaque du carbocation ainsi formé après l’activation de l’alcool par un autre atome de Fe fournit les produits d’allylation désirés et la régénération du catalyseur métallique (Schéma 14). En plus de la disponibilité et du faible coût du catalyseur utilisé, elle ne nécessite pas de chauffages élevés. Par contre, les alcools primaires ne sont pas tolérés étant donné que l’étape clé de ces transformations est la formation d’un intermédiaire carbocationique.

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Schéma 14 : Schéma mécanistique de substitution directe d’alcool allylique proposé par

Jana

L’alkylation allylique des alcools impliquant le palladium comme agent catalytique a aussi été décrite. Bien qu’abondant dans la littérature, la plupart de ces méthodes impliquent l’activation préalable d’alcools38 ou l’usage des ligands spéciaux.6a,39 Zang et Grinev ont décrit une méthode d’alkylation allylique simple à partir de cétones par les complexes "-allylpalladium. Les auteurs ont montré que l’alkylation allylique des cétones est accomplie sous l’action conjuguée d’une quantité catalytique de Pd, de pyrrolidine comme co-catalyseur et de solvants formant des pont hydrogènes. Cette méthode s’est avérée plus tolérante mais nécessite une association de catalyseurs et ligands spéciaux. Dans ces conditions, les produits désirés ont été obtenu avec de bons à excellents rendements à température ambiante.

Schéma 15: Alkylation allylique d’alcools catalysés par le Pd

38 a) Muzart, J. Tetrahedron 2005, 61, 4179. b) B.; Achard, M.; Bruneau, C. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 4467. c) Ohshima, T.; Miyamoto, Y.; Ipposhi, J.; Nakahara, Y.; Utsunomiya, M.; Mashima, K.; J. Am. Chem. Soc. 2009,

131, 14317. d) Usui, I.; Schmidt, S.; Breit, B. Org. Lett. 2009, 11, 1453.

39 a) Kinoshita, H.; Shinokubo, H.; Oshima, K. Org. Lett. 2004, 6, 4085. b) Usui, I.; Schmidt, S.; Keller, M.; Breit, B. Org. Lett. 2008, 10, 1207. c) Tao, Y.; Wang, B.; Qu, L. Qu, J. Org. Lett. 2010, 12, 2726.

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Les auteurs ont prouvé que le clivage de la liaison C-O de l’alcool allylique est accompli avec le concours du méthanol et ont proposé, en particulier pour la réaction entre le propenol et la cyclohexanone, un mécanisme impliquant dans un premier temps l’ionisation du groupe OH sur la position allylique 1 conduisant à l’intermédiaire complexe allylpalladium 2. L’enamine généré in situ va ensuite se complexer sur le complexe "-allylpalladium 2, formant le complexe imine-palladium 4 via l’intermédiaire 3. Enfin le produit est obtenu par dissociation du complexe 4 et hydrolyse de l’imminium (Schéma 16).

Schéma 16. Cycle catalytique de la substitution nucléophile directe d’alcool allylique par

une cétone proposé par Zang et Grinev

Très récemment, l’alkylation directe de l’alcool cinnamique avec une variété de composés 1,3-dicarbonylés catalysée par un complexe de platine a été décrite par l’équipe d’Ohshima.17 Cette réaction a permis la formation de composés monoallylés avec une haute sélectivité (de 92 :8 à >99 :1). L'addition d'une quantité catalytique de pyrrolidine et d'acide acétique s’est révélée nécessaire non seulement pour empêcher des réactions secondaires indésirables, mais également pour obtenir une sélectivité élevée en produits de monoallylation (Schéma 17). Les conditions optimales impliquent la combinaison du dichloro(cycloocta-1,5-diène)platine (II) et d’un ligand bidenté, le

4,5-29

bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxantène (Xantphos). De plus, la même étude a montré que l'irradiation par micro-ondes accélère efficacement la réaction, ce qui permet d'abaisser la température de réaction à 60°C et la durée à 5h.

Schéma 17: Alkylation directe de l’alcool cinnamique par des composés 1,3-dicarbonylés

catalysée par un complexe de platine.

En variant la nature des alcools allyliques, les mêmes auteurs ont examiné l'alkylation directe de ces alcools avec l’acétoacétate d’éthyle dans les conditions évoquées précédemment. Cette étude a montré que l'alkylation directe peut être étendue à une série de dérivés de l’alcool cinnamique, d'alcools allyliques linéaires ou ramifiés et donner les produits de la monoallylation correspondants avec des rendements élevés et une haute sélectivité (Schéma 18).

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Schéma 18: L'alkylation directe d’alcools allyliques par l’acétoacétate d’éthyle catalysée par

un complexe de platine.

En 2003, le groupe de Kobayashi a développé la réaction de substitution d’alcools allyliques par des nucléophiles carbonés catalysée par Pd(PPh3)4 en phase aqueuse.5d

L’élément clé du système catalytique est l’utilisation d’une quantité catalytique d’un acide carboxylique, additif accélérant la réaction. Le rôle principal de l’acide est d’accélérer le processus d’attaque nucléophile généralement lent après la formation du complexe π-allylpalladium (Schéma16). Dans ces conditions différents dérivés cétones et esters réagissent avec divers alcools allyliques avec des rendements allant de 73 à 99%.

Schéma 19 : substitution d’alcools allyliques par des nucléophiles carbonés catalysée par

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