Structure et fonction du génome humain et degré de similitude intra et inter-espèces

Souvent comparé à un livre de recettes ou un manuel d’instructions, le génome contient la totalité des informations indispensables au fonctionnement et à la reproduction d’un organisme vivant. Chez l’homme, le génome réfère aux molécules d’acide désoxyribonucléique (ADN) nucléaire et mitochondriale, composées de deux brins complémentaires qui s’entrelacent afin de former une double hélice. Malgré la complexité de ses fonctions, l’ADN est composé de seulement quatre types de nucléotides constitués d’un sucre, d’un groupement phosphate et d’une base azotée (adénine, thymine, cytosine ou guanine). Chaque type de nucléotide a la capacité de former des paires avec un autre type par le biais de ponts hydrogène (adénine-thymine et cytosine-guanine), ce qui mène à la construction de brins d’ADN complémentaires (Figure 1.13). Le génome humain est le résultat de l’enchainement de plus de trois milliards de ces paires de nucléotides dans un ordre bien précis condensées en 23 paires de chromosomes124_.

Figure 1.13. Schéma représentant les principales composantes de l'ADN

A. En conformation double brin linéaire B. En conformation double hélice

Figure adaptée de Molecular Biology of the Cell 5th edition, 2008 (Garland Science)

Le génome humain est composé de séquences d’ADN codantes et non-codantes. Constituant approximativement 3% du génome125_{, les séquences d’ADN codantes sont les régions occupées par} les 25 000 gènes transcrits en ARN et subséquemment traduits en protéines126_{. La majorité du génome}

est donc composé de séquences d’ADN non-codantes qui ont longtemps été étiquetées comme inutiles (en anglais junk DNA). On sait maintenant que ces régions de l’ADN abritent entre autres des séquences régulatrices, des ARN non-codants et des séquences répétées qui contribuent à la stabilité du génome, à la réparation de l’ADN127 _{et à la régulation de l’expression des gènes}128_.

Malgré l’étendue du génome humain, sa séquence varie peu entre deux individus. Il est estimé que l’ADN de deux humains diffère de 0,1% seulement129_{. C’est donc dire que quelques trois millions de} variations génétiques contribuent à créer la diversité génétique observée chez l’humain. Le génome humain présente également une homologie de séquence avec les génomes des autres espèces vivantes. Par exemple, 99% de l’ADN humain est identique ou similaire à celui du chimpanzé130_{. Ces} homologies de séquences inter-espèces permettent d’inférer l’impact dommageable des variations génétiques. En effet, comme une région conservée du génome à travers l’évolution est probablement essentielle à l’homéostasie, une variation génétique détectée dans une telle région risque d’engendrer des altérations fonctionnelles importantes.

1.3.1.2 Variations génétiques

Les variations génétiques ponctuelles (affectant un seul nucléotide) sont les modifications les plus fréquemment retrouvées dans le génome humain129_{. Pour les caractériser, les termes «mutations» et} «polymorphismes» sont souvent employés dans la littérature scientifique. Par définition, une mutation représente une modification permanente dans la séquence nucléotidique tandis qu’un polymorphisme consiste en une variation génétique dont la fréquence dans la population est plus grande ou égale à 1%131_{. Les mutations ont souvent été exclusivement associées à des effets plus délétères et les} polymorphismes à des conséquences davantage bénignes, ce qui est inexact. Ces deux termes ont aussi été employés de manière interchangeable. Afin d’éviter la confusion, de récentes recommandations131 _{ont suggéré de regrouper les mutations et les polymorphismes sous une seule et} même appellation, les «variations génétiques», qui peuvent être précisées en ajoutant un qualificatif (par exemple pathogénique ou bénigne).

Les variations génétiques peuvent être localisées dans une région codante de l’ADN. Les variations faux-sens, non-sens et silencieuses (ou synonymes) font partie de cette catégorie (Figure 1.14). Les variations faux-sens et non-sens sont des modifications ponctuelles résultant en la substitution d’un acide aminé par un autre. Les variations génétiques silencieuses sont des variations ponctuelles qui n’affectent pas la séquence de la protéine encodée par cette région. Elles sont cependant reconnues pour affecter la conformation tridimensionnelle et donc la fonction protéique132_{. Une délétion ou une} insertion d’un ou de plusieurs nucléotides consécutifs peut également décaler le cadre de lecture de l’ADN, ce qui peut occasionner l’apparition d’un codon stop prématuré dans la séquence de la protéine.

Figure 1.14. Différents types de variations génétiques ponctuelles

A. Non-sens B. Faux-sens C. Silencieuse

Gln, glutamine; Glu, acide glutamique; Ile, isoleucine; Stop, codon d’arrêt; Val, valine. Figure adaptée de la page Mutations Génétiques du portail web Wikipedia

(https://fr.wikipedia.org/wiki/Mutation_(génétique)

La majorité des variations génétiques retrouvées dans le génome humain sont toutefois localisées dans les régions ne codant pas pour une protéine (promoteur, intron, régions intergéniques et régions 3’ et 5’ non traduites)133_{. Comme ces portions de l’ADN ont des fonctions régulatrices, la présence} d’une variation à ces endroits peut affecter la liaison de facteurs de transcription, d’activateurs ou de répresseurs134_{. L’expression des gènes régulés par ces régions est alors modifiée et la fonction} biologique des protéines codées par ces gènes peut être perturbée.

La composante génétique hétérogène de la BVA, comme celle des autres maladies complexes, semble être le résultat de l’interaction entre plusieurs gènes. Il semble que la combinaison de nombreuses variations génétiques retrouvées dans ces gènes cause la pathologie ou augmente la susceptibilité de la développer. Bien que la majorité des variations génétiques impliquées semblent contribuer modestement au risque de développer la maladie, il est postulé qu’un petit nombre de variations génétiques ont des effets plus importants.