1- Le récepteur IL-17R et ses cytokines spécifiques IL-17A et IL-17F
La famille de la cytokine IL-17 est constituée de 6 membres (IL-17A à IL-17F). Les molécules IL-17A (dénommée également IL-17) et IL-17F sont les cytokines les plus étudiées de cette famille. Elles forment des homodimères ou des hétérodimères (Wright et al., 2007). Des homologues aux cytokines de la famille IL-17 sont retrouvés chez les poissons "lamprey" et "zebrafish" ou le xénope (Tsutsui et al., 2007). Une telle conservation dans l’évolution suggère un rôle majeur de la famille IL-17 dans l’immunité innée. La famille
transmembranaires qui s’organisent en deux domaines : un domaine extracellulaire de type fibronectine III et un domaine intracellulaire SEFIR, homologue au domaine TIR des TLR (O'Quinn et al., 2008) (Figure 11). Le récepteur aux cytokines IL-17A et IL-17F (ou IL-17R) est ubiquitaire et il est composé des 2 chaînes IL-17RA et d’une chaîne IL-17RC (Gaffen, 2009). Dans les tissus muqueux, de nombreuses activités de l’IL-17A ont été décrites au niveau des cellules non-hématopoïétiques comme les cellules épithéliales. Contrairement à la signalisation JAK-STAT induite par les cytokines IFN-γ, IL4, IL-5 et IL-13, le récepteur IL-17R utilise une voie dépendante d’ACT1, TRAF6 et NF-κB comparable à celle de la voie TLR (Figure 11). L’IL-17A agit souvent en synergie avec d’autres cytokines comme l’IL-17F et l’IL-22 et active l’expression de gènes pro-inflammatoires similaires à ceux décrits pour la réponse TLR (Tableau 3). Si l’on considère l’épithélium, la similarité est vraiment surprenante. Cette signature immunitaire suggère que les cytokines IL-17 et IL-22 coordonnent l’immunité innée et l’immunité adaptative, à l’instar des TLR.
Figure 11 : Comparaison des cascades de signalisation des récepteurs IL-17R et TLR.
Le récepteur à l’IL-17A et IL-17F formé des chaînes IL-17RA et IL-17RC et les TLR possèdent des domaines cytoplasmiques fonctionnels distincts (SEFIR et TILL versus TIR), recrutent des adaptateurs différents (ACT1 versus MyD88). Cependant, les 2 types de récepteurs convergent vers des voies de signalisations communes : NF-κB, MAPK et C/EBP. Ces récepteurs activent donc la transcription de gènes de nature similaire en particulier dans les cellules épithéliales. D’après Gaffen et al, Nature Reviews Immunology 2009.
Tableau 3 : Gènes cibles des récepteurs IL-17R et IL-22R.
La signalisation des récepteurs à l’IL-17 et à l’IL-22 active la transcription d’un panel similaire de gènes. Ainsi, les gènes codant des molécules anti-microbiennes, des molécules impliquées dans le remodelage et/ou la réparation tissulaire, des protéines de l’inflammation ou des chimiokines sont surexprimés après stimulation des récepteurs. En revanche, la signalisation régule négativement la transcription de gènes codant des facteurs de différenciation cellulaires. (+ : transcription activée par le récepteur, - : pas d’expression ; +/- : expression variable ou faible, ND : non défini).
(Andoh et al., 2005; Boniface et al., 2005; Chan et al., 2009; Dumoutier et al., 2000; Liang et al., 2006; Wolk et al., 2004) (Wolk et al., 2009) (Kinugasa et al., 2000)
molécules tissus IL-17R IL-22R Référence
molécules anti-microbiennes
!-défensines peau, poumon - + Wolk, 2004 ; Liang, 2006
protéines S100A peau, intestin + + Wolk, 2004 ; Zheng, 2008
protéines RegIII intestin - + Zheng, 2008
lipocaline poumon + + Chan, 2009
remodelage/intégrité tissulaire
métalloprotéases MMP peau, intestin + + Boniface, 2002 ; Andoh, 2005
G-CSF + - Happel, 2005
claudine intestin + ND Kinugasa, 2000
Proteines de l'inflammation
protéines SAA foie + +
haptoglobine foie - +
"1 anti-chymotrypsine foie - +
Chimiokines
protéines CXC (CXCL1, 2, 3, 6, 8) intestin, poumon, peau + +/-
protéines CC (CCL2, 7, 20) intestin, poumon, peau + +/-
facteur de différenciation cellulaire
profillagrin peau ND + keratin peau ND + calmodulin peau ND + Andoh, 2005 ; Wolk, 2009 ; Wolk, 2004 Dumoutier, 2000 Boniface, 2002
2- La cytokine IL-22 et son récepteur épithélial
L’IL-22 est une cytokine de la famille de l’IL-10 (22% d’identité) qui joue un rôle dans l’inflammation, la surveillance et l’homéostasie des tissus muqueux. Elle a été caractérisée pour la première fois par Dumoutier et collaborateurs où elle était nommée IL-TIF pour “IL-10-related T cell derived inducible factor” (Dumoutier et al., 2000). Le récepteur à l’IL-22 se compose des sous-unités IL-22R1 et IL-10R2 (Kotenko et al., 2001). L’IL-22 a une forte affinité pour la chaîne IL-22R1 (Kd compris entre 1 et 20 nM) (Logsdon et al., 2004). La
chaîne IL-10R2 a une forte affinité pour le complexe IL-22/IL-22R1 ce qui permettrait de stabiliser le complexe (Li et al., 2004). La partie extracellulaire se compose de 200 acides aminés organisés en deux domaines fibronectine III en tandem et d’une zone de liaison du ligand. Comme les autres membres de la famille de l’IL-10, après interaction avec son récepteur, l’IL-22 active une voie de signalisation JAK/STAT (Wolk et al., 2010). JAK1 s’associe au domaine intracellulaire de l’IL-22R1, ce qui phosphoryle STAT3 qui peut alors se dimériser et migrer dans le noyau pour activer la transcription des gènes cibles. JAK1 peut également activer les voies JNK, p38 kinase et ERK1/2. La chaîne IL-10R2 est exprimée sur toutes les cellules alors que la chaîne IL-22R1 est essentiellement retrouvée sur les cellules structurales (pancréas et foie) ou les cellules épithéliales de la peau, des reins et des systèmes digestif (intestin) et respiratoire (poumon et trachée) (Wolk et al., 2004). L’IL-22 est produite par des cellules immunitaires et elle cible exclusivement les cellules épithéliales et structurales dans les tissus. L’impact de l’IL-22 sur la signalisation épithéliale a été mis en exergue dans une étude récente avec des animaux portant une déficience conditionnelle de STAT3 dans les cellules épithéliales intestinales (Pickert et al., 2009). L’IL-22 renforce la défense et la régénération des tissus. Ainsi, l’IL-22 induit dans l’intestin et le poumon l’expression épithéliale (1) de composés antimicrobiens tel les lectines RegIIIβ et RegIIIγ ou les défensines, (2) de protéines impliquées dans le remodelage cellulaire, (3) de protéines de l’inflammation, (4) de chimiokines et (5) réduit l’expression de protéines de différenciation (Tableau 3). Les différences au sein des voies de signalisation des récepteurs IL-17R et IL-22R suggèrent que l’IL-17 et l’IL-22 ont des actions distinctes : synergiques ou antagonistes. Une étude récente du groupe du Dr Artis a mis en évidence que l’IL-17A pouvait orienter les propriétés de l’IL-22 dans un modèle d’inflammation induite par la bléomycine (Sonnenberg et al., 2010). Des souris déficientes pour l’IL-22 présentent une amélioration de la pathologie induite par la bléomycine suggérant que l’IL-22 est néfaste dans ce modèle. Cependant, la neutralisation de l’IL-22 dans des souris déficientes pour l’IL-17A exacerbe l’inflammation induite par la bléomycine, indiquant que l’IL-22 est protectrice en absence d’IL-17A. Par ailleurs, il a été observé que l’IL-17A et l’IL-17F sont complémentaires pour la protection anti-infectieuse (Ishigame et al., 2009).