Stress du RE et inflammation

Environ 10 à 20% des patients atteints de NAFLD développent à terme une inflammation et une fibrose, correspondant au phénotype de la NASH. Dans les pathologies associées à la NAFLD telles que l’obésité et le diabète, la présence d’une inflammation à bas bruit active les récepteurs TLR (Toll-like receptors) de l’immunité innée et la production de cytokines pro-inflammatoires. Par ailleurs, l’UPR pourrait jouer un rôle dans les lésions lipotoxiques qui différencient la NASH de la simple stéatose hépatique. Ainsi, l’ER stress et l’inflammation semblent se combiner pour potentialiser la progression de la stéatose vers la NASH197_{. C’est pourquoi l’ER stress et ses signalisations connexes émergent comme des voies} centrales dans la régulation des caractéristiques clés de la NASH. De nombreuses voies de signalisation sont communes entre l’ER stress et l’inflammation, telles que la production de ROS, l’activation des facteurs de transcription NFκB et JNK, et la réponse aiguë de la réaction inflammatoire181_.

Les stimulis pro-inflammatoires tels que les ROS ou les ligands des TLR engendrent un stress réticulaire et activent la voie UPR. IRE1a pourrait même être activé par la signalisation TLR sans qu’il n’y ait de stress du RE détectable243_{. Le repliement des protéines dans le RE est} également lié à la génération de ROS et d’un stress oxydatif, pouvant initier ou amplifier une réponse inflammatoire244_{. Or, la voie PERK peut activer une réponse anti-oxydante pour} empêcher l’accumulation de ROS en réponse à l’ER stress via la phosphorylation de Nrf2, qui active la transcription d’un ensemble de protéines anti-oxydantes. D’ailleurs, la délétion de Nrf2 résulte en un développement rapide de la NASH chez des souris sous régime MCD ou

high-fat245,246. De plus, des activateurs de Nrf2 peuvent atténuer l’atteinte hépatique médiée

par le stress oxydatif dans des modèles diététiques de la NASH247,248_.

L’activation de NFκB et JNK est également impliquée dans l’inflammation induite en réponse à l’ER stress. L’interaction d’IRE1α avec TRAF2 active JNK, ce qui induit la synthèse de cytokines pro-inflammatoires via une augmentation de l’activité du facteur de transcription AP-1249_{. Les récentes données obtenues laissent à penser que les effets de l’activation de la} voie IRE1a sur les voies métaboliques pourraient être pratiquement indépendants de l’activation de XBP1s et seraient plutôt liés à l’activation de JNK et/ou de la voie RIDD. Ceci pourrait expliquer le contraste phénotypique entre les souris portant une délétion hépatospécifique d’IRE1α et de XBP1s, où la stéatose hépatique est respectivement amplifiée

Marine Andres | Université de Lille Page 103 sur 138 ou diminuée en réponse à un stress RE ou un régime lipogénique. En effet, contrairement à une déficience hépatique en IRE1α, les souris déficientes en XBP1s ont une hyperactivation d’IRE1α en association avec une hyperactivation de JNK, en lien avec un dommage hépatique accru en cas de stress réticulaire250_{. Ainsi, JNK favorisant l’atteinte hépatique et XBP1s} semblant jouer un rôle protecteur lors d’un stress réticulaire, l’activation relative de ces deux cibles d’IRE1a semble être d’une importance critique dans la pathogenèse de la NASH. En outre, il a été identifié qu’une NASH en évolution pouvait se distinguer de manière fiable d’une simple stéatose par la présence d’une activation préférentielle de JNK en combinaison avec une suppression de production de XBP1s179_.

D’autre part, un ER stress prolongé peut également activer NFκB via les branches IRE1, PERK et ATF6 de l’UPR, notamment via la régulation de son inhibiteur IκB251–253_{. De plus, le} facteur pro-apoptotique CHOP joue un rôle important dans la lipotoxicité via l’activation de la voie NFκB dans les cellules hépatiques222_{. CHOP active l’inflammasome NLRP3 (NOD-like} receptor family, pyrin domain containing 3), un complexe multiprotéique responsable de la production de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β notamment) via l’activation de la caspase 1. Des biopsies hépatiques de patients NASH ont montré une expression de CHOP accrue en corrélation avec induction des marqueurs de l’inflammasome (caspase 4, caspase 1 et IL-1b) en comparaison avec des patients sans NAFLD ou avec une simple stéatose. Ces marqueurs d’ER stress et d’inflammation étaient également corrélés avec le NAFLD activity score et le niveau de lésions hépatiques254_{.Bien que l’activation de NFκB est liée à la NASH dans des} modèles diététiques (MCD) de stéatohépatite255_{, le lien entre l’activation de NFκB et de JNK} médiés par l’ER stress et la physiopathologie de la NAFLD reste confus pour l’instant.

L’ER stress peut également activer CREBH dans le foie via une protéolyse similaire à celle d’ATF6. Lors d’un stress du RE dans les hépatocytes, ce facteur de transcription peut former des homo- ou hétéro-dimères avec ATF6 pour induire l’expression de facteurs précoces de l’inflammation, tels que ceux codant pour la protéine C réactive (CRP) et le composant amyloïde P sérique (SAP), qui amplifient l’inflammation à leur tour256_{. De plus,} l’expression de CREBH est elle-même induite par les cytokines pro-inflammatoires telles que le TNFα et l’IL-6 ou encore le LPS256_{, qui contribuent également au maintien d’un état} inflammatoire lors de l’ER stress.

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II.

L’ER stress et la voie UPR comme cible thérapeutique dans le traitement de