Stress oxydant, inflammation et cancer du côlon

I.1.7.1. Stress oxydant et cancer du côlon

Il a été clairement établi que le stress oxydant est capable d‟induire des changements au niveau du patrimoine génétique d‟une cellule, et qu‟il peut participer ainsi aux différents processus d‟initiation de la cancérogénèse (Pani et al., 2010). Par définition, le stress oxydant est la conséquence d‟un déséquilibre entre la production des radicaux libres et les systèmes de défenses antioxydants. Ce déséquilibre peut être dû à un déficit nutritionnel en antioxydants, à une surproduction endogène d‟origine inflammatoire ou à une exposition environmentale à des facteurs pro-oxydants (Migdal & Serres, 2011). En effet, les radicaux libres sont des atomes ou molécules qui possèdent un électron célibataire (ou non apparié) qui leur confère une grande réactivité et la possibilité d‟oxyder ou de réduire de nombreux composés afin de stabiliser leur orbitale externe. Cette caractéristique assure de l‟énergie à ces radicaux qui peuvent aussi interagir avec d‟autres molécules notamment ; les protéines, les lipides, l‟acide nucléique (Saud et al., 2014).

Parmi les différentes classes de radicaux libres, les espèces réactives de l‟oxygène (ERO) et espèces réactives de l‟azote (Sies et al., 2017). Les dérivés de l‟oxygène qui constitue cette classe sont l'anion superoxyde (O2•-), le peroxyde d'hydrogène (H2O2), le radical hydroxyle (OH•), et le peroxynitrite. Les sources de production des radicaux libres sont multiples, parmi lesquels les systèmes endogène et exogènes, les espèces réactives de l‟oxygène (ERO) sont principalement produites de manière endogène par le métabolisme mitochondrial. En effet, la chaîne de transport d‟électron de la mitochondrie réduit l‟oxygène et génère ainsi des radicaux anions superoxydes (O2•-) (Migdal et al., 2011). Ce dernier, peut être réduit en peroxyde d‟hydrogène par la voie des superoxydes dismutases (SOD), puis en H2O, par la voie des catalases et des glutathion peroxydases (Gpx); ce sont des voies normales de détoxification et de protection cellulaires. Mais le peroxyde d‟hydrogène peut, dans des situations pathologiques, par les mêmes voies, en présence de métaux dits de transition

comme le fer (Fe 3+) ou le cuivre (Cu3+) qui activent la réaction, conduire à la formation permanente de composés radicalaires hydroxylés (Migdal et al., 2011).

Une perturbation de cette homéostasie peut engendrer des dommages importants sur la structure et le métabolisme cellulaire en dégradant de nombreuses cibles : protéines avec l‟altération des récepteurs et des enzymes, les lipides par des perturbations des membranes cellulaires et l‟ADN avec un risque de mutation et de cancérisation (Angelos et al., 2006).Ces altérations peuvent être à l‟origine du processus de vieillissement et des maladies chroniques (cancer, diabète, maladies cardiovasculaires) (Favier, 2003).

 Les ERO induit la peroxydation lipidique dans le cancer colorectal

L‟oxydation des lipides membranaires et cellulaires, appelé peroxydation lipidique est un phénomène qui aboutit à la formation de différents dérivés lipidiques par oxydation des acides gras polyinsaturés présents dans les phospholipides, engendrant des modifications de la fluidité et de la perméabilité des membranes, et un dysfonctionnement de nombreux récepteurs, enzymes et transporteurs membranaires (Sies et al ., 2017). Les ERO ont la capacité d‟oxyder les acides gras polyinsaturés, elle fournit une grande variété de produits qui peuvent réagir avec les protéines et l'ADN (Marnett, 1999). Parmi les produits formés lors de la peroxydation lipidique, l'isoprostane, le malondialdéhyde (MDA), le acides thiobarbiturique (TBARS) et le 4-hydroxynonenal (4- HNE) sont étudiés comme marqueurs de la peroxydation lipidique (Halliwell & Gtteridge, 2007).

De plus, ces produits de peroxydation lipidique en particulier le MDA et le 4- HNE peuvent exercer le rôle de transducteurs de signalisation et moduler à de faibles concentrations plusieurs fonctions cellulaires, notamment l'expression génique et la prolifération cellulaire (Milane, 2004). En effet, le MDA est un agent mutagène provoque des substitutions de paires de base mais aussi des délétions et des insertions de nucléotides modifiant les codons. Il est génotoxique entraine des micronucleus (petits noyaux se formant lorsqu‟un chromosome ou un fragment n‟est pas incorporé dans une cellule fille au cours de la mitose) et des aberrations chromosomales (nombre ou structure des chromosomes anormal)

(Guéraud et al., 2010). En outre, le MDA forme également des adduits sur les base de

l‟ADN de type MDA-guanine et d‟autre dérivés (Favier ,2003).

D‟autre part, les chercheurs ont observé que le HNE pourrait stimuler l'expression de la COX-2, qui induit directement une perte de gène Apc et réduit la dégradation de la β- caténine, pour provoquer une carcinogenèse colorectale (Brown et al., 2005).

 Les ERO et l’oxydation protéique

Les protéines sont également sensibles aux attaques des ERO et sont fréquemment la cible d'une production accrue des radicaux libres. En effet, tous les acides aminés sont des cibles potentielles pour les ERO (Levine, 1996). Néanmoins, les cibles majeures sont les acides aminés soufrés (cystéine, méthionine), basiques (arginine, histidine, lysine) et aromatiques (phénylalanine, tyrosine, tryptophane) (Favier, 2003).

Les protéines peuvent subir à l‟action directe des ERO suivant ces étapes : modifications oxydatives réversibles, conduisant à la formation de disulfures, l‟acide sulfénique et de méthionine sulfoxyde résultant de l‟oxydation des chaînes latérales des résidus cystéine et de méthionine, les plus sensibles à l‟oxydation (Stadtman, 1993); l‟oxydation de la chaîne polypeptidique potentiellement suivie d‟une fragmentation et/ou de la formation de liaisons croisées intra ou inter chaînes; formation de protéines carbonylées issues de la fragmentation de chaînes polypeptidiques, de l‟oxydation de certains acides aminés ou de l‟interaction de leur chaîne latérale avec des produits de la peroxydation lipidique (Levine, 1996). Cette modification oxydative est impliquée dans de nombreux événements biologiques, telles que la transcription et la traduction (Schieber &Chandel

,2014). De plus, les protéines sensibles au rédox, dont la plupart sont impliquées dans

l'initiation, l'évolution et le pronostic du cancer colorectal (Yang et al., 2013).

 Les ERO et altération d’ADN

Les ERO est notamment, le radical hydroxyle (OH•) peut induire des altérations oxydatives de l‟ADN, parmi elles, modification de paire de base du GC, avec substitutions, suppressions et insertions de bases azotés (Saud et al ., 2014). Par ailleurs, certaines preuves suggèrent que les ERO sont impliquées dans la phase d‟initiation, par la présence de des taux élevés de hydroxy-2‟-deoxyguanosine (marqueur des dommages oxydatifs de l‟ADN) et de 4- hydroxy-2-nonénal (marqueur de la peroxydation lipidique), ceci clairement dévoilent la relation entre le stress oxydatif et l‟initiation de la cancérogénèse (Liu et al.,2017). Les ERO induisent également des altérations de la méthylation de l'ADN entraînant une instabilité chromosomique et une aneuploïdie.

I.1.1.7.2. Inflammation et le cancer du côlon

L'inflammation chronique est induite par des facteurs biologiques, chimiques et physiques et est à son tour associée à un risque de plusieurs cancers et notamment le cancer colorectal (Bartsch & Nair, 2006). Le lien entre l'inflammation et le cancer a été suggéré par

des études épidémiologiques et expérimentales (Grivennikov, 2013 ; Okada, 2014) et confirmés par des thérapies anti-inflammatoires qui montrent une efficacité dans la prévention du cancer (Murillo et al., 2005). En effet, différentes molécules et signaux inflammatoires jouent différents rôles au cours les phases de progression du cancer colorectal. Il est bien connu que les patients atteints d'une maladie inflammatoire intestinale sont plus susceptible de développer un cancer colique.

Les cellules inflammatoires peuvent également participer et augmenter les dommages de l'ADN par l‟activation des pro-cancérogènes en des espèces endommageant l'ADN. Par exemple les neutrophiles et les macrophages peuvent libérer des quantités importantes de l‟anion superoxyde, le peroxyde d'hydrogène, et le radical hydroxyle par l'activation du système redox (Truch et Kensler, 1991). En effet, le stress oxydatif peut activer divers facteurs de transcription, notamment NF-kB, AP-1, p53, HIF-1α, PPAR-γ, β-caténine / Wnt et Nrf2 (Reuter et al., 2010). Par exemple, le stress dû à la production du radical nitrile joue un rôle critique dans la carcinogenèse associée à une inflammation par l'activation d‟AP-1, un facteur de transcription redox sensible (Kroncke, 2003). Aussi, la promotion de la voie inflammatoire se fait par surexpression de COX-2 (Koehne & Dubois, 2004). Cette surexpression active les cellules inflammatoires et les voies de signalisation impliquées dans la croissance et l‟invasion tumorale et ce via la sécrétion de cytokines et des chimiokines qui vont recruter localement d‟autres cellules inflammatoires, par chimiotactisme, et impliquer ainsi la réponse inflammatoire associée à la cancérogenèse (Janakiram & Rao, 2014). D'autres facteurs, tels que le microbiote intestinal et le régime alimentaire riche en lipide ou viande rouge, peuvent influencer le développement du cancer du côlon, en particulier par leur capacité à contrôler la transcription des cytokines pro-inflammatoire (Terzic et al., 2010).