Stratégies de radiomarquage pour le carbone-

L’omniprésence du carbone au sein des molécules bioactives sert avantageusement le marquage isotopique au 11C et permet, suivant une méthodologie de radiosynthèse adéquate, d’obtenir un radiotraceur indiscernable sur le plan physico- chimique – à l’exception d’effets isotopiques cinétiques légers. L’ensemble des 11C- précureurs utilisés en radiosynthèse sont dérivés du [11C]CO2 et du [11C]CH4 mais tous

ne sont pas produit routinièrement au sein d’un même laboratoire – puisque la préparation de chacun des ces précuseurs nécessite des transformations spécifiques et automatisées (Schéma 1.1).21

Schéma 1.1 Préparation de 11_{C-précurseurs communs en radiosynthèse.}

Les précuseurs radiomarqués tels que l’iodométhane ([11C]CH3I) et le

trifluorométhanesulfonate de méthyle ([11C]CH3OTf) sont de loin les précurseurs les

plus couramment utilisés mais s’accompagnent d’une variété d’autres fragments tels que le monoxide de carbone ([11C]CO), les réactifs de Grignard (R[11C]CH2MgX), le

phosgène ([11C]COCl2), le méthanolate de lithium ([11C]CH3OLi), le formaldéhyde

([11C]CH2O), le cyanure d’hydrogène (H[11C]CN) et diméthylamine

1.2.2.1 Réactions de 11C-méthylations nucléophiles et couplages croisés

Les 11C-méthylations avec le [11C]CH3I ou le [11C]CH3OTf représentent la plus

courante des méthodes utilisées afin d’incorporer un atome de 11C au sein d’une molécule organique. Ces réaction SN2 procèdent efficacement, généralement en quelques minutes, partant d’une multitude de nucléophiles (amines, alcools, phénols, amides, thiols).22 L’utilisation de bases ou de températures élevées dépend à la fois de la nature du substrat et de l’agent d’alkylation utilisé. La radiosynthèse de substrats désactivés, tel que les précuseurs 1.14 et 1.15 utilisés pour la radiosynthèse du traceur [11C]PIB,23 illustre la différence de réactivité du [11C]CH3I vis-à-vis du [11C]CH3OTf et

de leur application à la méthylation d’un nucléophile azoté (Schéma 1.2).24,25

Schéma 1.2. Synthèses et application de [11_{C]PIB. (Haut) Deux radiosynthèses distinctes de} [11_{C]PIB. (Bas) Images TEP suivant l’administration de [}11_{C]PIB montrant le cerveau d’un} individu en santé (HC: healthy control) et d’un patient avec la maladie d’Alzheimer (AD:

Alzheimer disease). Les couleurs chaudes indiquent une forte accumulation de [11_{C]PIB et} suggèrent la présence de plaques A (Adapté des Ref. 24-25).

Ainsi, [11C]PIB peut être obtenu partant du précuseur O-protégé 1.14 en présence de potassium d’hydroxide et de [11C]CH3I à haute température suivie d’une déprotection du

MOM éther. Alternativement, le même traceur peut être obtenu via une méthylation régiosélective partant de 1.15 avec le [11C]CH3OTf. L’utilisation d’un précurseur

la formation concommitante d’un phénolate, lequel réagirait préférentiellement avec l’agent d’alkylation.

Par ailleurs, le [11C]CH3I est aussi exploité avec succès dans une multitude de réactions

de couplages croisés médiées au palladium.26 Le Schéma 1.3 suivant illustre quelques exemples typiques tels que le couplage de Suzuki,27 le couplage de Sonogashira,28 le couplage de Stille29 et le couplage de ziroconocènes d’alcényles.30

Schéma 1.3. Exemple de réactions de couplages croisés médiées au palladium avec [11C]CH3I: couplage de Suzuki, couplage de Sonogashira, couplage de Stille et couplage de zirocnocènes d’alcényles. (L’utilisation du terme médié plutôt que catalysé découle de la stoechiométrie excessive de Pd(0) face à la source de 11_C).

1.2.2.2 Réactions impliquant du [11C]dioxide de carbone

Le [11C]CO2 peut être converti en organomagnésiens ou organolithiens

d’halogénures radiomarqués puis être utilisé pour former un lien amide en présence d’un agent de couplage adéquat ou simplement transformé en 11C-chlorure d’acyle pour réagir avec un nucléophile tel que répresenté pour la synthèse du traceur [carbonyle-

11_{C]WAY100635, un important ligand des récepteurs 5HT}

attention particulière doit être porté au dégazage de même qu’aux conditions inertes lors de la mise en place de telles manipulations afin d’éviter une dilution isotopique provenant du CO2 atmosphérique lors de la formation du réactif organométallique. Des

approches plus douces ont aussi été développées pour l’utilisation du [11C]CO2 dont

quelques unes sont illustrées au schéma 1.6: réaction de triphénylphosphinimines,33 formation de 11C-carbamates promue au DBU34 et conversion directe d’ester boronique par carboxylation catalysée au cuivre(I).35

Schéma 1.4. Synthèse et application de [carbonyle-11_{C]WAY100635. (Gauche) Radiosynthèse} en un pot de [carbonyle-11_{C]WAY100635 par acylation avec le chlorure de [carbonyle-} 11_{C]cyclohexyloyle (1.22) partant du réactif de Grignard 1.21. (Droite) Distribution du traceur} [carbonyle-11_{C]WAY100635 fixé au récepteur 5HT}

1A (contrôle).

1.2.2.3 Réactions impliquant du [11C]phosgène

L’utilisation du [11C]COCl2, fragment hautement réactif mais dont la synthèse

peut être techniquement complexe, demeure relativement marginale mais peut permettre la synthèse d’urées,de carbamates et d’amidesradiomarqués.36

1.2.2.4 Réactions de 11C-cyanations

L’utilisation du [11C]HCN peut se faire directement comme avec, par exemple, une réaction de Rosenmund-von Braun37 illustrée avec la synthèse de 1.28, en ouverture d’aziridine dans la radiosynthèse d’acides amines38 tel 1.26 ou encore comme précurseur de carbonyle via une cyanation en présence de palladium39 (Schéma 1.6).

Schéma 1.5. Exemples d’applications pour l’utilisation du précurseur [11_C]CO

2 en radiosynthèse pharmaceutique: réaction de triphénylphosphinimines,formation de 11C-carbamates promue par DBU et conversion directe d’ester boronique par carboxylation catalysée au cuivre(I).

1.2.2.5 Réactions de carbonylation avec [11C]monoxide de carbone

Finalement, le [11C]CO constitue un précurseur dont l’application est en croissance même si son utilisation est associée à certaines difficultées pratiques en raison de sa faible solubilité dans les solvents organiques, exacerbée par l’utilisation de traces de réactif, caractéristique de la radiochimie.40 Néanmoins, diverses méthodes telles que l’utilisation de modules de radiosynthèse opérant en haute pression41 ont permi de mener à bien une multitude de carbonylations médiées au palladium (Schéma 1.7). Le traceur PK11195 (1.30), traditionnellement synthétisé par 11C-méthylation d’un précuseur amide secondaire, peut être alternativement obtenu avec un marquage en position du carbonyle partant du précurseur aryl triflate 1.29 (Schéma 1.7).42

Schéma 1.6. Applications du précurseur [11_{C]HCN en radiosynthèse; réaction de Rosenmund-} von Braun, cyanation directe et cyanation au palladium.

Aussi, les radiomarquages de carbonyle avec le [11C]CO se positionnent avantageusement à bien des égards par rapport aux réactions de carboxylation impliquant le [11C]CO2 qui sont, d’une part, problématiques en raison de la dilution

isotopique lors de la réaction43 et, limitées aux substrats pouvant généralement tolérer la formation d’un réactif de Grignard ou d’un organolithien.

Schéma 1.7. Applications des carbonylations médiées au palladium avec [11_{C]CO. (Gauche)} Formation d’aldéhydes, d’urées, d’amides, de cétones, d’esters et d’acides carboxyliques. (Droite) Application dans une radiosynthèse alternative de PK11195 (1.30).