Stimulation par voie systémique : les sialogogues

Actuellement le seul traitement symptomatique efficace par voie générale commercialisé en France, est le chlorhydrate de pilocarpine (SalagenÆ). L’anetholtrithione (SulfarlemÆ) et la bromexine (BissolvonÆ) sont deux médicaments également utilisés pour augmenter la sécrétion

de salive sont les médicaments agonistes des récepteurs muscariniques : La pilocarpine et la céviméline. Cette dernière n’étant pas commercialisée en France nous n’étudierons ici que la pilocarpine.

Cet alcaloïde naturel est obtenu à partir des feuilles d'un arbuste d'Amérique du Sud appelé Pilocarpus jaborandi. C’est un cholerginomimétique (cholinergique parasympathomimétique) exerçant un large éventail d'effets médicamenteux, notamment un effet muscarinique prédominant. En fonction de la dose et du sujet, l’administration du chlorhydrate de pilocarpine par voie orale augmente la sécrétion des glandes exocrines (glandes sudoripares, salivaires, lacrymales, gastriques, pancréatiques, intestinales ainsi que celle des cellules muqueuses des voies respiratoires) et stimule le muscle lisse (voies digestives, bronches, uretères, vessie, vésicule biliaire et voies biliaires). Du fait de son mimétisme avec l’acétylcholine, le chlorhydrate de pilocarpine peut également provoquer une arythmie et/ou des effets paradoxaux sur le système cardiovasculaire qui se manifestent par une hypertension artérielle après un bref accès d'hypotension (Grisius, 2001).

• Posologie

Elle est proposée depuis 1994 par voie orale à raison de 15 à 20 mg par jour au long cours. Son efficacité a été démontrée dans des essais rigoureux : 50% des malades sont améliorés sous pilocarpine contre 20 à 25% pour le placebo, sans qu’il y ait toujours corrélation entre le flux salivaire et la satisfaction des malades. L’amélioration est progressive et n’atteint son maximum qu’après 8 semaines de traitement, de plus on observe des changements dans la composition de la salive. La posologie est de 5 mg (1 comprimé), 3 fois par jour mais elle peut être portée à 10 mg (2 comprimés) 3 fois par jour, après plusieurs semaines d'utilisation, en cas de réponse insuffisante au traitement, et s'il n'existe pas de problème de tolérance. Les comprimés seront pris au cours ou immédiatement après les repas. L'effet thérapeutique maximal est obtenu au bout de 4 à 8 semaines de traitement. Le traitement sera interrompu si aucune amélioration n'a été observée au bout de 3 mois de traitement (AFSSAPS, 2001).

• Biotransformation

On dispose de données limitées en ce qui concerne la biotransformation et l'élimination de la pilocarpine chez l’être humain. On pense que l'inactivation de la pilocarpine a lieu au niveau des

synapses neuronales et probablement dans le plasma. La pilocarpine et ses produits de dégradation minimalement actifs ou inactifs, dont l'acide pilocarpique, sont excrétés dans l'urine. (AFSSAPS 2001)

• Contre-indication

La Pilocarpine est contre-indiquée chez les personnes présentant une allergie connue au Chlorhydrate de Pilocarpine ou à l’un de ces excipients, un asthme non contrôlé, un glaucome par fermeture de l’angle ou une iridocyclite. Un examen ophtalmologique avec réalisation d'un fond d’œil doit être effectué avant d'instaurer le traitement. (AFSSAPS 2001)

• Précaution d’emploi

La pilocarpine n’est administrée aux patients asthmatiques que si l'asthme est bien contrôlé (augmentation de la résistance des voies aériennes et des sécrétions bronchiques) et une surveillance médicale étroite est alors nécessaire. Chez les patients atteints de bronchite chronique et/ou de bronchopneumopathie chronique obstructive, la pilocarpine peut induire chez eux une augmentation du tonus du muscle lisse bronchique et des sécrétions bronchiques. De plus, elle provoque des modifications transitoires de l'hémodynamique ou du rythme cardiaque: bradycardie, ralentissement de la conduction, vasodilatation. C’est pourquoi en cas de maladie cardio-vasculaire, le traitement n’est administré que si la maladie est bien contrôlée et si le bénéfice thérapeutique est jugé supérieur aux risques et sous surveillance médicale étroite. La prescription sera prudente chez les patients souffrant d'ulcère peptique (risque de sécrétion accrue d'acide gastrique) ainsi qu’en présence d'une lithiase ou d'une maladie des voies biliaires. La pilocarpine peut être à l’origine de complications telles que cholécystite, angiocholite, obstruction biliaire, coliques néphrétiques. Elle sera administrée avec prudence chez l'insuffisant rénal ou en cas de dysfonctionnement hépatique.

La Pilocarpine est un agoniste cholinergique, elle peut avoir des effets neurologiques centraux dose-dépendants (excitation, convulsions à doses toxiques). Pour finir, elle sera administrée avec prudence en cas de risque de déshydratation (sueurs excessives, difficultés à boire, forte chaleur). (AFSSAPS, 2001)

• Effets secondaires

Les réactions indésirables de la Pilocarpine sont dose-dépendantes. Elles sont généralement légères et régressent spontanément. Cependant, des réactions indésirables graves peuvent parfois survenir. Par conséquent, une surveillance étroite des patients est recommandée. Les sueurs représentent l'effet secondaire le plus fréquent. Au cours des essais cliniques contrôlés, les réactions indésirables suivantes ont été observées: troubles généraux (syndrome grippal, asthénie, frissons), troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux , troubles cutanés et des tissus sous-cutanés (sueurs, réactions allergiques), troubles du système nerveux (céphalées, sensations vertigineuses), troubles rénaux et urinaires (pollakiurie), troubles gastro-intestinaux (dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation), trouble cardiovasculaires (bouffées vaso-motrices, hypertension, palpitations), troubles oculaires (hypersécrétion lacrymale, vision floue, vision anormale, conjonctivite, douleurs oculaires). (AFSSAPS, 2001).

Dans la plupart des études, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une transpiration accrue, des frissons, des nausées et des douleurs de type crampes abdominales. La prévalence la plus élevée d’effets secondaires survient à la dose de 10 mg ,3 fois par jour. (Shiboski et Ship, 2007).

• Analyse de la littérature

Les premiers rapports sur l’utilisation du Chlorhydrate de Pilocarpine remontent aux années 1800. Tandis qu’ils travaillaient dans les champs, les indiens du Nord du Brésil mâchait le Pilocarpus Jaborandi et cela semblait stimuler leur sécrétion salivaire. C’est donc un médecin Brésilien, Coutinho de Pernambuco, qui évoqua en premier le fait que Pilocarpus Jaborandi pouvait potentiellement être utilisé comme traitement de la « bouche sèche ». En 1967, les premiers essais cliniques sur l’emploi de la Pilocarpine en tant que sialogogue débutent. En 1986, Fox et al. mettent en évidence les effets de la Pilocarpine à court terme (2 jours). En 1993, Valdez et al. réalisent une étude pilote contrôlée chez des patients cancéreux ayant subi une radiothérapie de la tête et du cou, avec des mesures objectives du flux salivaire et un rapport subjectif des patients sur leurs symptômes. Toutefois, la première étude publiée est réalisée par Fox et al en 1991 chez des patients atteints du Syndrome de Gougerot-Sjögren à qui on administre en double-aveugle de la Pilocarpine et un Placebo. Ils en concluent que la prise de Chlorhydrate de Pilocarpine permet une amélioration subjective de la xérostomie du point de vue des patients ainsi qu’une augmentation objective du débit salivaire des glandes parotides et des glandes submandibulaires après évaluation séparée de chaque glande.

D’après une étude de Vivino et al. en 1999, la prescription de Pilocarpine en tant que traitement symptomatique du syndrome de Gougerot-Sjögren, à la dose de 5mg, 4 fois par jour sur une durée de 12 semaines semble présenter des avantages significatifs qui l’emportent sur les effets secondaires ainsi que sur les risques. La réussite du traitement dépend très probablement de l’existence d’un fonctionnent résiduel des glandes salivaires.

La Pilocarpine est le sialogogue systémique le plus largement étudié. Beaucoup d’essais cliniques utilisant des techniques de mesure objectives ont démontré une amélioration des fonctions des glandes salivaires (Valdez et al., 1993 ; Johnson et al., 1993 ; Vivino et al., 1999 ; Leveque, 1993 ; Fox et al, 1986 ; Fox et al., 1991).

Il existe pourtant un autre sialagogue utilisé dans certains pays : la céviméline. (EvoxacÆ). Cet agoniste cholinergique se lie aux récepteurs muscariniques et stimule le tissu fonctionnel résiduel des glandes salivaires. A la différence de la pilocarpine elle se lierait plus spécifiquement aux récepteurs M3 qu’aux récepteurs M1 et M2 (responsables des effets sur le système cardiovasculaire et respiratoire) (Petrone et al. 2002). Elle ciblerait ainsi plus spécifiquement les glandes salivaires et pourrait conduire à des effets secondaires moins sévères ainsi qu’une meilleure tolérance. Malheureusement, aucune étude « médicament versus placebo » n’a été publiée sur le sujet, et bien que la Cévimeline soit reconnu par la « Food and Drug Administration » (FDA) Américaine elle n’est pas encore commercialisée en Europe (Grisius, 2001; Mariette, 2002 ; Shiboski et Ship, 2007).

CHAPITRE 2 : L’ECHOGRAPHIE

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2.1. Imagerie des glandes salivaires

L’imagerie des glandes salivaires s’est complètement modifiée durant les deux dernières décennies. Jusqu’aux années 1980, elle reposait sur la radiographie standard et la sialographie. L’apparition de l’échographie a bouleversé l’approche radioanatomique des structures internes des glandes salivaires, puis la tomodensitométrie (TDM) et l’imagerie par résonnance magnétique (IRM), avec une étude 3D, ont contribué à améliorer le diagnostic. (Murdoch-kinch,2011 ; Katz, 2006).