Les Statines

Parmi les nombreux facteurs de risque génétiques et environnementaux impliqués dans l’athérosclérose, l’élévation du taux de cholestérol est le seul à pouvoir induire le développement de la plaque, même en l’absence de cofacteurs (Glass 2001). Les statines, introduites à la fin des années 80, sont de puissants hypocholestérolémiants qui réduisent la morbidité et la mortalité liées aux pathologies coronaires en première comme en seconde intention (Vaughan 2000, Vaughan 2003). Ces molécules inhibent la 3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA), enzyme clef de la synthèse du cholestérol (Figure 24). Il en résulte une diminution de la production hépatique de LDL, entraînant une augmentation compensatrice de l’expression des récepteurs aux LDL par le foie et une diminution du taux de LDL circulantes (Libby 2003).

L’effet bénéfique du traitement de l’hypercholestérolémie a été mis en évidence par le traitement aux statines, en prévention primaire comme en prévention secondaire.

En prévention primaire :

- dans l’étude WOSCOPS (Sheperd 1995), le traitement par la pravastatine de 1000 patients durant 5 ans a permis d’éviter en moyenne par rapport au placebo :

• 24 infarctus du myocarde mortels ou non mortels. • 8 pontages ou angioplasties coronaires.

• 9 décès toutes causes confondues.

Après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire (après un suivi de 6 mois supplémentaires), ce traitement a permis d’éviter en moyenne 12 décès, p = 0,015).

En prévention secondaire :

- dans l’étude 4S (1994), réalisée avec la simvastatine, le traitement de 1000 patients pendant 5,4 ans a évité en moyenne par rapport au placebo :

• 1 décès toutes causes confondues chez 33 patients.

• 1 événement coronarien fatal ou non fatal chez 86 patients.

- dans l’étude LIPID (1998), effectuée avec la pravastatine, le traitement de 1000 patients durant une période de 6,1 ans a permis d’éviter en moyenne 35 événements coronaires graves et 9 Accidents Vasculaires Cérébraux.

Acetoacetyl-CoA + acetyl CoA

Mevalonate

Isoprenyl-PP

Farneyl-PP Geranylgeranyl-PP

Squalene

Cholestérol Protéines prenylées

Protéines farnesyl : Ras, laminine…

Protéines Geranylgeralyl : Rho, Rab, Rac…

Inflammation : adhésion, migration, prolifération, apoptose, dégradation de la matrice, coagulation

Statines

Acetoacetyl-CoA + acetyl CoA

Mevalonate

Isoprenyl-PP

Farneyl-PP Geranylgeranyl-PP

Squalene

Cholestérol Protéines prenylées

Protéines farnesyl : Ras, laminine… Protéines prenylées Protéines farnesyl : Ras, laminine… Protéines Geranylgeralyl : Rho, Rab, Rac…

Inflammation : adhésion, migration, prolifération, apoptose, dégradation de la matrice, coagulation

Statines

Figure 24. Implication des statines dans la voie du mévalonate lors de l’athérosclérose (Schönbeck 2004).

Néanmoins, il a été démontré lors de l’étude MIRACL que les statines peuvent exercer un effet bénéfique dans le traitement de l’athérosclérose même chez des patients avec un faible taux de LDL circulantes (Schwartz 2001). Ceci est en partie expliqué par le fait que les statines exercent des effets pléiotropiques. L’inhibition de l’HMG-CoA entraîne une inhibition de la synthèse du L-mévalonate qui, en plus de l’inhibition de la synthèse du cholestérol, inhibe la synthèse d’autres isoprénoïdes, dont le farnesyl-pyrophosphate (FPP) et le geranylgeranyl-pyrophosphate (GGPP). Le FPP et le GGPP sont responsables de la modification de nombreuses molécules dont les protéines ras et rho. Les GTPases de la superfamille Ras, incluant ras et rho, représentent un groupe de plus de cinquante protéines impliquées dans le contrôle de nombreuses fonctions essentielles de la cellule telles que la prolifération cellulaire, la différenciation, la morphologie, l’adhérence, l’expression génique

et le transport intracellulaire. Les statines provoquent l’accumulation de ras et rho dans le cytoplasme sous leur forme inactive (Kwak 2003). Cet effet sur le FPP et le GGPP est responsable d’une inhibition de la croissance, de la prolifération et de la migration cellulaire ainsi que d’une inhibition du stress oxydatif (Figure 24).

Ainsi, parmi tous les effets recensés dans le tableau 5 (Schoënbeck 2004), certains sont directement attribuables à la diminution du taux de LDL immunogènes. Afin d’apprécier les effets propres à une diminution du taux plasmatique du cholestérol, des études ont comparé l’évolution des plaques d’athérome sur un modèle de lapin avec une déendothélialisation de l’aorte associée à un régime hyperlipidémique en fonction du maintien ou de l’arrêt du régime après l’établissement des lésions. Ces études indiquent que l’abaissement du taux de cholestérol exerce à lui seul un grand nombre d’effets anti-inflammatoires et modifie la composition et la biologie des plaques (Figure 25). Cependant des effets anti-inflammatoires liés à l’action des statines sur la FPP et la GFPP indépendamment de la diminution du taux de cholestérol ont été mis en évidence in vitro, in vivo et lors d’études cliniques. Ainsi, Jialal et al. ont montré que le taux plasmatique de CRP, le principal marqueur de l’inflammation, était significativement diminué chez les patients traités aux statines et que cette diminution n’était pas liée à la réduction du taux de cholestérol (Figure 26) (Jialal 2001).

Cholestérol

• È nombre de macrophages

• Ç Maturation des cellules musculaires lisses

• Ç Collagène interstitiel

• È expression des métalloprotéinases

……MMP-1,2,3 et 9.

• È expression du facteur tissulaire (TF) • È CD40/CD4OLigand

• È expression VCAM-1 et ICAM-1 • È Stress oxydatif

Cholestérol

• È nombre de macrophages

• Ç Maturation des cellules musculaires lisses

• Ç Collagène interstitiel

• È expression des métalloprotéinases

……MMP-1,2,3 et 9.

• È expression du facteur tissulaire (TF) • È CD40/CD4OLigand

• È expression VCAM-1 et ICAM-1 • È Stress oxydatif

Figure 25. La diminution du taux de cholestérol modifie par elle-même la biologie de la plaque (Libby 2003).

Effet Mediateur Cible

Ø Adhésion È MAC-1 Macrophages et LT au

È LFA-1 niveau de l’endothélium È ICAM-1

È VCAM-1 È E-Selectine È L-Selectine

Ø Migration È MCP-1 CE, Macrophages, LT

È Il-8 È RANTES

Ø Prolifération È CML CE, CML, Macrophages

È CE

× Fonction endothéliale Ç eNOS CE

È Oxydation LDL È Endotheline 1

Ø Dégradation de la matrice È Collagénases MMP-1/-13 CE, Macrophages È Gélatinase MMP-2/-9

È Stromelysine MMP-3 Ç TIMP-1

× Apoptose Ç Caspase-3 CE, CML, Macrophages

Ç Caspase-9 È prenylation de P21 RhoB

È BCl-2

Ø Thrombose È Tissue factor CE, Macrophages,

È Facteur VIIa Plaquettes, Sang È t-PA È Aggrégation plaquetaire Ç Fibrinogène Ç PAI-1 Ç PGI2 È TxA2, TxB2

Ø Médiateurs de È CD40/CD40L, CD40Ls CE, Macrophages, Sang

l’inflammation È Il-1β È Il-6 È TNF-α È CRP È Cyclooxygénase 2 È Sérum Amyloïde A Ç PPAR-γ È Th1 (IFN- γ, Il12) Ç Th2 (Il4, Il10, TGF-β) È CMH II

Tableau 5. Effet des Statines sur les phénomènes inflammatoires (Schoënbeck 2004).

CE : Cellule Endothéliale. CML : Cellule Musculaire Lisse. LT : Lymphocyte T. ENOS : Endothelial Nitric-Oxide Synthase. ICAM-1 : Intercellular Adhesion Molecule-1. IL-8 : Interleukine-8. LDL : Low-Density Lipoprotein. LFA-1 : Leukocyte-Function Antigen-1. MCP-1: Monocyte Chemotactic Protein-1. CMH II, Complexe Majeur d’Histocompatibilité de classe II. MMP : Matrix Metalloproteinase. PAI : Plasminogen Activator Inhibitor-1. PGI2 : Prostaglandine I2. PPAR-γ : Peroxisome Proliferator Activated Receptors γ. RANTES : Regulated upon Activation, Normal T cell Expressed and Secreted. CD40Ls : CD40L soluble. VCAM-1 : Vascular Adhesion Molecule-1. TGF-β : Transforming Growth Factor-beta. TIMP-1 : Tissue Inhibitors of Metalloproteinase. TNF-α : Tumor Necrosis Factor-alpha. t-PA : Tissue Plasminogen Activator. TxA2 : Thromboxane A2.

Figure 26. Effet de 3 statines sur le taux de CRP. P : pravastatine, S : simvastatin, A : atorvastatin. *P < 0,025 vs taux de base (baseline) (Jialal 2001).