Spécifications et instructions

6.16. Les spécifications concernant les matières premières, matières premières de départ et le produit fini, ainsi que les instructions de fabrication, visent à garantir la conformité aux termes de l'autorisation de mise sur le marché/autorisation d'essai clinique, l'uniformité du produit (adaptée au stade de développement concerné) et le niveau de qualité requis. Il est ainsi important que les spécifications et les instructions soient correctement documentées et qu'elles soient claires et suffisamment détaillées.

6.17. Les documents contenant des spécifications et instructions (y compris les modifications qui y sont apportées) doivent être approuvés, signés et datés par les personnes autorisées et leur date de prise d’effet doit être définie. Des mesures doivent être prises afin de garantir l'utilisation de la version en vigueur.

6.18. Les spécifications et instructions doivent être réévaluées régulièrement pendant le développement et après obtention de l'autorisation, et elles devront être mises à jour selon les besoins. Chaque nouvelle version doit prendre en compte les données les plus récentes, la technologie actuellement utilisée ainsi que les termes de l'autorisation de mise sur le marché/autorisation d'essai clinique. Elle doit également permettre la traçabilité vis-à-vis du document précédent.

6.19. Les justifications des modifications doivent être enregistrées et les conséquences d’un changement sur la qualité, la sécurité ou l’efficacité du produit et, si applicable, sur toutes études non cliniques en cours ou sur des essais cliniques, doivent être examinées et documentées. Il est noté que les modifications apportées aux exigences de fabrication approuvées dans le cadre de l'autorisation de mise sur le marché doivent être soumises aux autorités compétentes (variations)⁸, et que ces dernières doivent également approuver les modifications substantielles apportées au procédé de fabrication d'un MTI expérimental⁹.

6.20. Il convient de documenter au moins :

(i) Les spécifications des matières premières, notamment :

- La description des matières premières, dont la référence au nom choisi et à toute autre information requise pour éviter les risques d'erreur (par exemple, utilisation de numéro de codes internes). En outre, pour les matières premières d'origine biologique, il convient de décrire également l'identifiant des espèces et l'environnement anatomique dont elles sont issues.

- Pour les matières premières critiques (par exemple, sérum, facteurs de croissance, enzymes (par exemple, trypsine), cytokines), les exigences de qualité visant à garantir l'adéquation à l'utilisation prévue, ainsi que les critères d'acceptation (voir chapitre 7.2).

Les exigences de qualité convenues avec les fournisseurs doivent être conservées (les attentes pour les MTI expérimentaux sont décrites dans le chapitre 7.2).

- Les instructions relatives à l'échantillonnage et aux contrôles, selon le cas (voir chapitres 7.2, 12.2 et 12.3).

- Les conditions et la durée maximale de conservation.

- Les conditions et précautions de transport.

8 Règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires (JO

(ii) Les spécifications des matières premières de départ, notamment :

- La description des matières premières de départ, dont toute information pertinente requise pour éviter les risques d'erreur (par exemple, utilisation de numéro de codes internes). Pour les matières premières de départ d'origine humaine, il convient de décrire l'identifiant du fournisseur et l'environnement anatomique dont les cellules/tissus/virus sont issus (ou, le cas échéant, l'identifiant de la lignée cellulaire, une banque de cellules primaires, un lot de semences).

- Les exigences de qualité visant à garantir l'adéquation pour l'utilisation prévue, ainsi que les critères d'acceptation (voir chapitre 7.3). Les contrats et exigences de qualité convenus avec les fournisseurs doivent être conservés.

- Les instructions relatives à l'échantillonnage et aux contrôles (voir chapitres 7.3, 12.2 et 12.3).

- Les conditions et la durée maximale de conservation.

- Les conditions et précautions de transport.

(iii) Les spécifications des produits intermédiaires et en vrac doivent être disponibles le cas échéant, en y incluant les critères de libération et la durée maximale de conservation.

(iv) Les spécifications pour les articles de conditionnement primaire, y compris les critères de libération.

(v) Le cas échéant, les spécifications pour d'autres matières utilisées dans le procédé de fabrication et pouvant avoir un impact critique sur la qualité (par exemple, des dispositifs médicaux utilisés dans un MTI combiné, des matériaux et consommables ayant une activité biologique inhérente par laquelle ils peuvent influer sur les cellules, comme des billes ou plaques de culture recouvertes d'anticorps monoclonaux).

(vi) La définition du lot. Les produits générés à partir de matières premières de départ différentes doivent être considérés comme des lots distincts.

(vii) Les instructions de fabrication (y compris la description des principaux équipements à utiliser) et les contrôles en cours de procédé.

(viii) Les spécifications des produits finis, notamment : - Le nom/identifiant du produit.

- La description de la forme pharmaceutique.

- Les instructions relatives à l'échantillonnage et aux contrôles (voir chapitres 12.2 et 12.3).

- Les caractéristiques qualitatives et quantitatives avec leurs limites d'acceptation.

- Les conditions et précautions de transport et de conservation. Le cas échéant, il convient de veiller particulièrement aux exigences au stade de la cryoconservation (par exemple,

vitesse de changement de température durant la congélation ou décongélation) pour garantir la qualité du produit.

- La date de péremption.

(ix) Le cas échéant, la stratégie de contrôle visant à traiter les cas où les résultats des analyses relatives aux matières premières de départ, produits intermédiaires et/ou produit fini ne sont pas disponibles avant la libération du produit (voir chapitre 11.3.2).

(x) Les instructions relatives au conditionnement pour chaque produit. Il convient de veiller tout particulièrement à garantir la traçabilité du produit. Il est rappelé que, pour les MTI autorisés, la séquence d’identification du don attribué par l'établissement ou par un organisme autorisé au titre de l’article L.1243-2 du CSP doit figurer sur le conditionnement extérieur ou, en l'absence de conditionnement extérieur, sur le conditionnement primaire.

Les articles 11 et 12 du règlement (CE) n° 1394/2007 précisent d'autres exigences relatives à l'étiquetage.

MTI expérimentaux : dossier de spécifications du produit

6.21. Dans le cas des MTI expérimentaux, le niveau de détail des spécifications et des instructions doit être adapté au type de produit et au stade de développement. Compte tenu de l'évolution/amélioration du procédé de fabrication et des contrôles de la qualité des médicaments expérimentaux, il est important que le niveau de documentation soit suffisant pour permettre l'identification des caractéristiques spécifiques de chaque lot. Il est également noté qu'une caractérisation insuffisante du produit peut freiner l'acceptabilité des résultats de l'essai clinique dans le but d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché.

6.22. Outre les spécifications et les instructions, lorsque les produits sont mis en insu, le dossier de spécifications du produit doit contenir la documentation appropriée du système utilisé pour garantir la mise en insu. Ce système doit garantir et maintenir la mise en insu, tout en permettant l'identification du produit si nécessaire. L'efficacité des procédures de mise en insu doit être vérifiée.

6.23. Une copie de l'ordre de fabrication et de l'étiquette approuvée doit être conservée dans le dossier de spécifications du produit. Comme ce dossier fait généralement l'objet de modifications, il convient de veiller tout particulièrement, sur l'ordre de fabrication, à identifier la version à laquelle le fabricant doit se conformer.

6.24. Les informations contenues dans le dossier de spécifications du produit doivent constituer la base de l'évaluation en vue de la certification et la libération d'un lot donné par la PQ et cette dernière doit donc pouvoir y accéder.