0.d La souris NOD : Un excellent modèle du T1D ?

Avant les années 1980, le T1D était induit chez les souris par l’injection de molécules toxiques (i.e. streptozotocine, alloxan). En 1980, fut décrit le premier modèle spontané de T1D chez la souris: la souris NOD (Non-Obese Diabetic mice). C’est en cherchant à produire des souris développant la cataracte, qu’un groupe de chercheurs japonais sélectionna cette souris [75]. L’utilisation de la souris NOD a permis de décrire les mécanismes cellulaires et moléculaires conduisant à la destruction des cellules β, d’étudier les causes potentielles de la maladie et de développer de nombreux traitements. Cependant, après 25 ans de recherche, aucune thérapie permettant de prévenir ou soigner le T1D n’a pu être transposée chez l’homme (i.e. anti-CD3, anti-IL-1β). Différents facteurs peuvent expliquer cet échec :

- Une première explication peut être les différences génétiques entre l’homme et la souris. Ces différences touchent le système immunitaire inné (i.e. fréquence en neutrophiles dans le sang, TLR) et adaptatif (i.e. molécules de co-stimulation, présentation antigénique) [76]. De plus, la différence homme/souris se retrouve au niveau de l’organisation tissulaire. Contrairement à l’homme, dans l’îlot pancréatique de la souris, les cellules α sont en périphérie et les cellules β au centre (Figure I-0.d).

Figure I-0.d. Différence d’organisation d’un îlot pancréatique chez la souris et l’homme. Rouge : Cellules β, Vert : Cellules α, Bleu : Cellules δ.

Figure modifiée d’après Cabrera et al [77]

- Une seconde explication réside dans les facteurs de risques génétiques au T1D. L’analyse des gènes de prédisposition à la maladie a montré d’importantes similitudes entre la souris NOD et les patients T1D (i.e. l’homologie de structure entre les molécules du CMH II prédisposant au T1D : HLA-DQ8 et I-Ag7) [38]. Cependant, certains gènes de prédisposition sont spécifiques à l’homme (i.e ifih1), d’autres à la souris (i.e vav3) [27].

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- Enfin, contrairement à la souris NOD, les patients T1D présentent une hétérogénéité au niveau génétique (i.e. HLA), du développement de la maladie (i.e. patients LADA), du répertoire T auto-réactif.

L’ensemble de ces facteurs aboutit au fait que le T1D chez la souris NOD présente beaucoup de similarités avec la maladie humaine mais aussi des différences.

Parmi ces différences, on trouve un ratio Homme:Femme différent. Celui-ci est de 1:1 pour l’humain et de 1:3 pour la souris NOD. Cette différence chez la souris semble faire intervenir la flore bactérienne et la testostérone [78]. L’implication des lymphocytes B dans la pathologie du T1D est différente chez la souris NOD et chez l’homme. Ces cellules sont indispensables au développement du T1D chez la souris. Chez l’homme, il a été rapporté l’apparition du T1D chez un patient déficient en lymphocyte B [79]. Cette étude prouve que les lymphocytes B ne sont pas indispensables pour l’apparition du T1D chez l’homme. Cependant, elle ne permet pas d’écarter un rôle délétère de ces cellules dans la pathologie. Les auto-antigènes impliqués dans le T1D présentent de nombreuses similarités entre l’homme et la souris (i.e. Insuline, GAD65, IGRP). Dû au polymorphisme du HLA chez les patients T1D, le répertoire antigénique des lymphocytes T auto-réactifs est différent d’un individu à un autre. Par conséquent, il est difficile de comparer le répertoire T entre homme et souris NOD. Cependant, il semble admis que les lymphocytes T CD8 auto-réactifs de la souris NOD reconnaissent majoritairement IGRP alors que chez l’homme, ces cellules reconnaissent l’insuline [26]. Comparer au répertoire T de la souris NOD, le spectre d’auto- antigènes reconnus par les lymphocytes T humains est plus important (i.e. amylin, Znt8, ICA69) [80]. De plus, les épitopes dominants reconnus par un lymphocyte T auto-réactif sont différents entre l’homme et la souris NOD pour une même protéine. Pour l’insuline, le peptide immunodominant est B:9-23 chez la souris NOD et PPI14-33 pour l’homme [80].

Les lymphocytes Treg sont des cellules immunosuppressives qui constituent un acteur majeur dans la tolérance périphérique. Ces cellules se caractérisent par l’expression du facteur de transcription FoxP3. Les patients IPEX (Immunodeficiency Polyendocrinopathy and Enteropathy X-Linked Syndrome), qui n’expriment pas la protéine FoxP3, n’ont pas de lymphocytes Treg. Ces patients développent de nombreuses maladies auto-immunes. Environ 60% des patient IPEX développent un T1D [81]. Cette observation met en lumière le rôle prépondérant des lymphocytes Treg dans le T1D. Il montre aussi que ces cellules ne sont pas l’unique acteur de la tolérance périphérique dans le T1D car tous les patients IPEX ne développent pas de diabète.

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Les études portant sur les lymphocytes Treg chez les patients T1D montrent des résultats contradictoires. Deux études observent un défaut fonctionnel des lymphocytes Treg dans le sang [44, 82], et dans les pLN [83] des patients T1D. Cependant, une autre étude n’a pas réussi à mettre en évidence un défaut numérique et fonctionnel des lymphocytes Treg chez les patients T1D [84]. Tout comme chez l’homme, certaines études montrent que la souris NOD présente un défaut en lymphocytes Treg [85, 86], d’autres études ne confirment pas ce résultat [87, 88]. En dépit du fait qu’il n’y ait pas de consensus sur un défaut numérique et/ou fonctionnel des lymphocytes Treg dans la pathologie du T1D, l’utilisation de la fonction immunosuppressive de ces cellules peut être utilisée pour le développement de traitement. Ainsi, le traitement de souris NOD avec l’anti-CD3 ou la rapamicyne stabilise et augmente la population de lymphocytes Treg. Ces traitements protègent la souris NOD du T1D [89, 90]. Les premiers essais cliniques avec l’anti-CD3 (teplizumab ou otelixizumab) ont montré une préservation du peptide C chez les patients T1D par rapport au groupe contrôle (le dosage du peptide C dans le sang permet de mesurer la fonction des cellules β)[91, 92]. Cependant, l’essai clinique de phase III avec teplizumab n’a pas permis de confirmer ce résultat [93]. Une autre différence importante est l’efficacité des traitements. Contrairement à l’homme ou aucune thérapie existe, plus de 195 thérapies protègent ou réduisent l’incidence du T1D chez la souris NOD [94].

L’ensemble de ces observations montre que l’utilisation de la souris NOD a des limites dans la compréhension du T1D. Cependant, son utilisation a été indispensable pour comprendre la pathologie du T1D. De plus, la souris NOD demeure un excellent outil pour étudier certaine phase de la maladie, tel que l’initiation, le rôle de la flore bactérienne ou des infections virales.

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Figure X. Comparaison des caractéristiques du T1D chez l’homme et la souris NOD

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