Situation épidémiologique du cancer colorectal

Le cancer représente un problème majeur de santé publique. Chaque année, près de 10

millions de cas de cancer sont diagnostiqués dans le monde et plus de 6 millions de personnes disparaissent des suites d’un cancer (1).

Les données dont on dispose actuellement indiquent une grosse disparité géographique des taux d’incidence et de mortalité par cancer dans le monde aussi bien du point de vue de son fardeau global que par type ou localisation des cancers (2). Les pays développés de l’Europe, l’Amérique du Nord, l’Asie et l’Australie présentent des taux relativement élevés des cancers où les facteurs liés au métabolisme hormonal et nutritionnel peuvent jouer un rôle plus

important, tels que le cancer du sein chez les femmes et de la prostate chez l’homme ainsi que de cancer du côlon et de rectum. Les populations des pays en voie de développement

d’Afrique, d’Amérique Latine et d’Asie sont affectées d'une façon disproportionnée par les cancers dans lesquels les agents infectieux sont causals. A certaines exceptions près, ces pays ont des taux élevés de cancer de l’estomac, du foie et du col de l’utérus. Ils présentent

également des taux relativement élevés des cancers de voies aérodigestives supérieures (bouche, pharynx, larynx et œsophage). En même temps, les cancers du sein, de la prostate et du côlon-rectum deviennent de plus en plus nombreux dans les zones urbaines.

En France, les tumeurs malignes représentent la première cause de mortalité chez l’homme (29 % de l’ensemble des décès) et la seconde chez la femme, après les maladies

cardiovasculaires (23 % de l’ensemble des décès)(3). Les localisations de cancer les plus fréquentes sont le sein, le côlon et le rectum, la prostate et les voies aérodigestives supérieures. Avec 278 000 nouveaux cas de cancer dans l’année 2000 contre 160 000 en 1980, la France connaît une augmentation considérable de l'incidence des cancers. 115 000 personnes meurent d'un cancer chaque année, 800 000 personnes vivent avec un cancer et 2

millions de personnes ont eu un cancer. La France affiche la plus mauvaise mortalité prématurée d'Europe liée au cancer, en raison des comportements à risque (tabac, alcool, maladies professionnelles) et de la faiblesse de la prévention.

Le cancer colorectal se trouve parmi les cancers avec taux d’incidence et de mortalité plus élevées dans le monde. Ce cancer se place au troisième rang de la pathologie cancéreuse au monde, avec environ 1 million de nouveaux cas par an en 2002 (9,4% du nombre total des cancers) et au quatrième rang de causes de mortalité, avec presque un demi-million de décès pour les deux sexes confondus dans la même année (4). Par nombre de cas prévalent, ce cancer se place au deuxième rang des cancers, à continuation du cancer de sein, avec approximativement 2,8 millions de personnes vivantes 5 ans après le diagnostic de cancer colorectal. La survie à 5 ans est estimée en 65% de cas en Amérique du Nord, 54% en Europe de l’ouest, 34% en Europe de l’est, et 30% en Inde (chez les hommes) (4).

L’occurrence de cancer du côlon est environ 20 fois plus élevée dans certaines régions du monde que dans d’autres (Figure 1) (5). Les taux d’incidence les plus élevés, supérieurs à 40 nouveaux cas pour 100 000 habitants par an, apparaissent en Amérique du Nord, l’Australie, l’Europe de l'ouest et chez les hommes au Japon. Par contre, le cancer colorectal est rare en Asie et surtout en Afrique. Les taux sont intermédiaires dans les régions méridionales de l'Amérique du Sud.

Le nombre de nouveaux cas de cancer colorectal en France est estimé à 19 229 chez les hommes et à 15718 chez les femmes pour l’année 2002 (12,7% et 13,4% respectivement de tous les cancers confondus excepté les cancers cutanés non mélanique) ce qui correspond à des taux de cancer standardisés de 40.8 nouveaux cas de cancer pour 100 000 habitants chez les hommes et de 25.9 nouveaux cas pour les femmes par an (5).

Figure I : Taux d’incidence du cancer colorectal standardisés sur l’âge selon le sexe dans différentes régions géographiques (taux pour 100 000 habitants)

Source : J. FERLAY, F. BRAY, P. PISANI and D.M. PARKIN.

GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide IARC CancerBase No. 5. version 2.0, IARCPress, Lyon, 2004

Dans son ensemble, le cancer de côlon apparaît avec la même fréquence approximativement chez les hommes et chez les femmes mais la localisation au niveau du côlon droit est plus fréquente chez la femme (6). Néanmoins, dans des régions géographiques caractérisées par une haute incidence de cancer du côlon, telle que l'Amérique du Nord et l'Australie, ainsi

qu’au Japon et en Italie où les taux d’incidence ont augmenté rapidement, les taux de cancer du côlon chez les hommes excèdent maintenant ceux des femmes de 20% ou plus.

Le cancer du rectum, y compris les cancers situés au niveau de la jonction recto sigmoïdienne, représentent environ 40 % des cancers colorectaux, soit près de 6 % de tous les cancers. Le cancer rectal est jusqu'au deux fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes. La disparité géographique pour le cancer du rectum est semblable à celle décrite pour le cancer du côlon, mais avec des variations des taux inférieures à celles de cancer du côlon (5). Parmi les populations à haut risque, le cancer de côlon est deux fois plus fréquent que le cancer du rectum. Dans les pays à faible risque, les risques de cancer du côlon et du rectum sont généralement de la même grandeur. De manière générale, les taux d’incidence du cancer colorectal sont en train d’augmenter rapidement dans les pays où le risque était bas, tout particulièrement au Japon mais aussi dans d’autres pays d’Asie, tandis que dans des zones géographiques à risque plus élevé, les taux sont plutôt stables (nord et l’ouest de l’Europe) ou ont tendance à diminuer (Amérique du Nord), ceci notamment dans les groupes d’âges les plus jeunes (7).

Des études sur des populations migrantes ont montré que les populations provenant des régions géographiques à faible incidence de cancer colorectal et qui émigrent vers des régions caractérisées par une incidence plus élevée ont tendance à acquérir des risques comparables à ceux des pays hôtes dans une période de temps relativement courte, parfois dans la même génération (2). Par exemple, les taux d’incidence chez les populations d’origine japonaise au Hawaï (51.2 par 100.000 habitants chez l’homme et 30.8 chez la femme) et à Los Angeles (48.0 par 100.000 chez l’homme, 32.8 chez la femme) sont parmi les taux plus élevés dans le monde (8).

Les variations du risque de cancer colorectal avec le temps, l’augmentation des taux d’incidence dans certaines régions du monde à mesure que ces pays deviennent de plus en plus industrialisés et que leurs habitants adoptent un mode de vie plus proche de celui des pays occidentaux développés, et les études sur des populations migrantes, indiquent que des facteurs environnementaux et en particulier le mode de vie, interviennent dans l’étiologie du cancer colorectal (9;10). La variabilité dans le temps et la disparité géographique des taux d’incidence ne peuvent pas être expliqués par des différences génétiques. En effet, le risque de développer un cancer de la même localisation pour deux jumeaux identiques est inférieur à 10% (11).

2. Rappel de caractéristiques anatomiques et fonctionnelles du côlon-rectum et de la cancérogenèse colorectal.

2.1 Anatomie fonctionnelle du côlon-rectum.

Le côlon est un organe musculaire d’environ 125 cm de longueur in vivo qui s’étend de la valvule iléo-cæcale jusqu’au rectum. Quatre segments sont distingués dans le côlon : le côlon ascendant dont la partie inférieure se termine au niveau du cæcum, le côlon transverse, le côlon gauche ou descendant et le côlon sigmoïde relié au rectum par la jonction recto-sigmoïdienne. Sur le plan anatomique, le rectum, qui mesure environ 15 cm est la partie terminale du tube digestif compris entre la jonction recto-sigmoïdienne et le sphincter anal.

La paroi du côlon comprend quatre couches fondamentales présentes dans les autres organes creux du tube digestif : la muqueuse interne, recouverte par l’épithélium colorectal, la sous-muqueuse, la couche musculaire circulaire et la couche musculaire longitudinale. La muqueuse est parsemée de nombreuses glandes qui s’ouvrent à sa surface et sécrètent du mucus dans la lumière. Les types cellulaires présents à la surface ainsi que les glandes

ressemblent à ceux de l’intestin grêle mais le nombre de cellules caliciformes y est plus élevé.

On trouve parfois à l’état normal des filaments glaireux dans les selles. La musculeuse longitudinale ou externe est composée de trois bandes qui s’étendent du cæcum au rectum où elles fusionnent pour former une couche musculaire externe uniforme. La deuxième couche de la paroi rectale correspond à l’ensemble sous-séreuse-séreuse. Dans les zones rectales sans péritoine, la séreuse représente le tissu périrectal.

La fonction du côlon est la digestion et l’absorption des aliments non digérés et absorbés dans l’intestin grêle, ainsi que la concentration des matières fécales par absorption d’eau et

d’électrolytes. La muqueuse interne est le siège d’échanges entre la lumière intestinale et l’intestin. La couche musculaire présente une suite de dilatations sacculaires et de

resserrements : les haustra. Une onde de contraction ou haustration, permet le cheminement des matières fécales. Le côlon droit joue un rôle majeur dans l’absorption de l’eau et des électrolytes, de même que dans la fermentation des sucres non digérés; le côlon gauche et le rectum interviennent surtout dans l’entreposage et l’évacuation des selles. Le rectum est exposé de manière plus directe et concentré à la matière fécale que le côlon.

Le côlon humain est siège d’un nombre élevé de micro-organismes qui consomment, stockent, et redistribuent l'énergie, et négocient des transformations chimiques physiologiquement importantes. La taille de la population bactérienne, environ 10¹¹ bactéries/ml de contenu colique, dépasse de loin la taille de toutes les autres communautés microbiennes en relation avec la surface de notre corps (12). La flore de l'intestin se compose de différentes lignées de bactéries anaérobiques strictes avec la capacité de communiquer entre elles et avec l’hôte et de maintenir la population par autoréplication. Leur substrats sont à la fois d’origine alimentaire (résidus de la digestion-absorption en amont), endogène

(mucus, sécrétions digestives et cellules de desquamation) et bactérienne. Le côlon est le premier organe exposé à la résultante des interactions aliment-flore intestinale. Toutefois, les métabolites bactériens générés dans le côlon peuvent être réabsorbés au niveau du tractus intestinal et exercer des effets sur d’autre cibles.

La majeure partie des résidus de la digestion arrivant dans le côlon sont des fibres

alimentaires. Les sucres complexes contenus dans les fibres alimentaires y sont dégradés par activité bactérienne en acides gras à chaîne courte, en butyrate, en propionate et en acétate, qui sont acheminés par transport passif et actif à l’intérieur des cellules de l’épithélium colique où ils constituent une importante source d’énergie.

L'émulsion et l'absorption des lipides a lieu dans l’intestin grêle. Des acides biliaires sont sécrétés dans l’intestin grêle pour permettre l’émulsion des lipides. Les acides biliaires qui

arrivent dans le côlon sont métabolisés en acides biliaires secondaires par une enzyme de la flore colique, la 7 alpha -déhydroxylase. Chez l’homme, la quantité de lipides totaux qui entrent dans le côlon en conditions physiologiques a été évaluée entre 5 et 8 g/j, ce chiffre pouvant être considérablement augmenté en situations pathologiques -insuffisance

pancréatique, mucoviscidose, cholestase, résections intestinales- (13). Dans le côlon on trouve aussi des lipides bactériens et des lipides provenant de la desquamation des colonocytes. Les acides gras libres sont cytotoxiques, de même que les acides biliaires (14).

Les produits de la digestion des protéines alimentaires sont absorbés dans l’intestin grêle. Les molécules azotées arrivant dans le côlon, principalement des acides aminés, sont métabolisés par la flore colique en ammonium qui peut être réabsorbée et convertie en urée dans le foie, utilisée dans la synthèse protéique bactérienne, ou retenue dans le contenu colique. A part l’azote alimentaire non absorbé, l’azote contenu dans le côlon est constitué de l’azote endogène issu des sécrétions digestives et de l’urée provenant du recyclage hépatique (15).

Le côlon se caractérise par la présence des cryptes. Dans l’intestin grêle, les villosités et les cryptes contribuent à l’élargissement de la superficie d'absorption. En revanche, il n'y a aucun besoin d’une grande superficie d’absorption dans le côlon. La persistance évolutive des

cryptes du côlon s’explique probablement par la protection que cette microarchitecture confère aux cellules souches contre l'environnement mutagène du lumen intestinal.

2.2 Cancérogenèse colique.

Le terme « cancérogenèse » recouvre l’ensemble des mécanismes responsables du

développement des cancers, incluant toutes les formes de cancers. On attribue aux cancers une origine clonale, à partir d’une seule cellule somatique dont les mécanismes régulateurs de la croissance, de la différentiation et de la prolifération vont être gravement perturbés. Les altérations génétiques sont de différents types selon qu’il s’agit de mutations génétiques,

d’aberrations et remaniements chromosomiques ou des dommages primaires de l’ADN, c’est-à-dire affectant directement la structure physicochimique de l’ADN. Cette théorie implique que l’événement initiateur de la cancérogenèse a lieu au niveau du génome de la cellule. Les caractères nouveaux acquis par la cellule devront être transmis aux cellules filles.

Le développement d’un cancer est un phénomène prolongé dans le temps pouvant comporter plusieurs décennies. Le développement de la recherche expérimentale depuis plusieurs dizaines d’années a permis d’élaborer des modèles de cancérogenèse qui intègrent une succession d’événements génétiques et épigénétiques que l’on peut résumer en 4 phases principales : initiation, promotion, progression et invasion de la tumeur cancéreuse.

Approximativement 95% des tumeurs colorectales malignes sont des adénocarcinomes, dont la plupart se transforment à partir des anomalies de la muqueuse colique vers des adénomes et puis des carcinomes. Le modèle de la séquence adénome-carcinome comporte trois éléments fondamentaux: 1) les tumeurs colorectales sont le résultat de l’activation des oncogènes par mutation; 2) plusieurs mutations génétiques sont nécessaires pour la malignisation cellulaire;

3) c’est l’accumulation des altérations génétiques plutôt que leur ordre chronologique qui détermine les caractéristiques de la tumeur colorectale (16).

Dans la séquence adénome-carcinome de progression tumorale, la première lésion identifiable est le foyer de cryptes aberrantes, une lésion dysplasique de l’épithélium colique. Les foyers de cryptes aberrantes subissent expansion pour former des polypes adénomateux,

macroscopiquement visibles. La formation d’un microadénome en réplication, exposé aux substances génotoxiques du contenu luminale rendrait à son tour plus probable l’occurrence d’un deuxième événement cancérogène. Les adénomes peuvent évoluer vers des carcinomes in situ, mais la vaste majorité des adénomes ne donne pas origine à un carcinome.

Approximativement, 25% des adénomes de plus de 1 cm se transformeront en cancer du

vivant des sujets (17). Les mécanismes conduisant un carcinome in situ par étapes successives jusqu'à l’invasion régionale et la métastase ne sont pas bien maîtrisés (18).

Il est largement accepté que les tumeurs colorectales trouvent leur origine dans des cellules souches situées au pôle basal de la crypte intestinale. Pour qu'il y ait une population des cellules mutées qui donne lieu plus tard à un adénome, une cellule souche de la crypte (ou une des cellules-filles) doit subir l’événement initiateur. En raison de la microarchitecture du côlon, l’événement initiateur devrait être d’origine systémique plutôt que intraluminale. Or, la structure de la crypte et la dynamique de la réplication cellulaire garantissent que

l'interaction entre le contenu du côlon et les cellules en réplication est essentiellement

inexistante (19). La présence des cellules dysplasiques dans le pôle apical des la cryptes dont les cellules du pôle basal n’ont pas subi de mutations a été constatée récemment. Cette constatation a donné origine à l’hypothèse de la morphogénèse du pôle apical vers le pôle basal de la crypte (top-down), coexistant avec la réplication des cellules souches du pôle basal de la crypte. Selon cette hypothèse, les cellules génétiquement modifiées se déplaceraient latéralement pour donner origine aux nouvelles cryptes qui remplaceraient éventuellement les cryptes normales (20).

L’identification de caractères génétiques héréditaires spécifiques du cancer colorectal, de modifications génétiques des proto-oncogènes, gènes suppresseurs de tumeurs et gènes du système de réparation de dommages de l’ADN (MMR ou mismatch repair genes) ont permis la formulation des plusieurs voies moléculaires de cancérogenèse colorectale (16).

La première voie moléculaire (APC-β caténine-Tcf MYC) est caractéristique de la séquence adénome-carcinome. L’événement clé des modifications génétiques est la mutation germinale ou somatique du gène APC -de polypose adénomateuse colique- (21). Une mutation

constitutionnelle délétère du gène APC est identifiée dans environ 90 % des polyposes

adénomateuses familiales (FAP ou familial adenomatous polyposis) (22). La présence des mutations dans le gène APC a été identifiée dans les tumeurs colorectales qui n’ont pas de contexte héréditaire évident ou sporadiques, qu'elles soient bénignes ou malignes, suggérant que la mutation de l'APC est un événement précoce de la tumorogenèse colorectal (23) . La mutation de l’APC origine les conditions - anomalies d'adhérence, de migration, et de réplication- pour la formation d’un polype (24) et pour la transition de la muqueuse colique normal au carcinome métastatique (25).

La deuxième voie moléculaire est la voie du cancer colorectal héréditaire sans polyadénomes (HNPCC ou hereditary non polyposis colon cancer). Le syndrome HNPCC est dû à des mutations des gènes impliqués dans la réparation des dommages primaires de l’ADN (22). Au moins six gènes responsables des prédispositions au HNPCC ont été identifiés. Les plus fréquents sont localisés sur les chromosomes 2, 3 et 7 : hMSH2, hMLH1, hPMS1 et hPMS2 et sont impliqués respectivement dans 31 %, 33 %, 2 % et 4 % des cas (26)

La troisième voie moléculaire est par l'intermédiaire des colites ulcératives. Cette maladie est un contribuant mineur au fardeau global du cancer colorectal dans la population, mais les individus avec des colites ulcératives ont un risque 20 fois plus élevée de cancer du côlon (27). La voie colites ulcérative-cancer colorectal implique une séquence dysplasie-carcinome qui n’est pas associée avec la formation de polypes. Les changements moléculaires

somatiques sont peu définis, mais il est connu que les mutations de l’APC sont rares (moins de 10% de cas) et que la mutation du gène p53 est un événement tôt (28).

Finalement, la quatrième voie décrite est par l’inactivation du gène du récepteur d’estrogène.

La formulation de cette voie moléculaire repose sur certains évidences montrant que presque tous les cancers de côlon résultent des cellules dont le gène du récepteur d'œstrogène a été inactivé (29).

3. Principaux facteurs de risque de cancer du côlon et du rectum.

Des différences au niveau de l’embryologie, la physiologie et la morphologie entre la région proximale (droite) ou distale (gauche) à la flexure splénique de l’intestin font supposer que les voies de développement de tumeurs colorectales sont différentes selon le site d’origine de la tumeur. Les tumeurs localisées sur le côlon distal et le rectum ont leur origine à partir des polypes adénomateux plus fréquemment que les tumeurs localisées sur le côlon proximal, pour lesquels un parcours de novo est souvent invoqué. Les tumeurs colorectales chez les sujets atteints de polypose adénomateuse familiale se localisent en générale sur la partie droite du côlon autant que dans le cancer colorectal héréditaire sans polyadénomes, les tumeurs se localisent fondamentalement dans la partie gauche. La prévalence de mutations K-ras et le profil des mutations du gène p53 varient selon la région de l’intestin où se trouve le cancer (30).

Compte tenu de la carence de données suffisantes sur les facteurs de risque potentiels impliqués dans l’étiologie du cancer selon localisation anatomique à l’intérieur de l’intestin, nous traiterons dans ce rappel les facteurs de risque de cancer colorectal pris dans leur ensemble. Lorsque cela sera possible, nous ferons référence aux facteurs de risque selon la localisation de la tumeur.

3.1 Facteurs génétiques.

Seulement 5 à 10 % des cancers colorectaux sont des cancers héréditaires à transmission autosomique dominante. Les cancers dits sporadiques - qui n'ont pas de contexte héréditaire

Seulement 5 à 10 % des cancers colorectaux sont des cancers héréditaires à transmission autosomique dominante. Les cancers dits sporadiques - qui n'ont pas de contexte héréditaire