Signes neurologiques

Ils sont dominés par l’ hypotonie présente le plus souvent dès la naissance et un retard dans les acquisitions motrices36. La tenue de tête et la station assise sont acquises avec un retard variable ainsi que la marche qui n’est parfois jamais acquise ou uniquement avec une aide. Le développement peut aussi être directement perturbé par une ataxie cérébelleuse gênant par elle même l’acquisition de la marche et le développement de la motricité fine

4.1. Ataxie cérébelleuse

Elle est à la fois statique et cinétique, en lien avec une atrophie37 plus ou moins marquée du cervelet sans toutefois qu’il y ait de corrélation radio-clinique. Elle semble concerner entre 80 et 90% des patients selon les cohortes20,31,38. De manière inconstante une atrophie du tronc cérébral est rapportée. Elle est responsable des troubles oculomoteurs observés : poursuite saccadique, saccades lentes et nystagmus. Lorsque le phénotype est moins sévère39, les signes ataxiques peuvent apparaître au tout premier plan et conduisent parfois à évoquer une mitochondriopathie40 lors de l’enquête diagnostique.

4.2. Neuropathie périphérique

Environ 50% des patients auraient des signes cliniques de neuropathie20,31. La proportion pourrait monter à 100% chez les adultes avec une évaluation électromyographique38. Elle apparaît être une des manifestations évolutives du PMM2-CDG de même que la rétinopathie et l’atteinte viscérale. Elle se caractérise cliniquement par une amyotrophie limitée aux extrémités, associée à des troubles trophiques (extrémités froides, acrocyanose…) plus ou moins marqués, jusqu’{ une abolition des réflexes ostéo-tendineux et de la pallesthésie. Elle touche préférentiellement les membres inférieurs mais peut être présente au niveau des membres supérieurs, ainsi que l’attestent les enregistrements électrophysiologiques. Conjuguée { l’ataxie

cérébelleuse, les troubles de la proprioception peuvent être { l’origine de difficultés secondaires observées lors de la station debout et la marche.

L’examen électromyographique est le plus souvent normal. Une diminution des vitesses de conduction est parfois rapportée2.

4.3. L’épilepsie

Elle est inconstante et concernerait de 25 à 50% des patients20,35. Lorsqu’elle est présente, elle débute généralement dans la petite enfance par la survenue de convulsions fébriles atypiques. Elle associe ensuite des crises fébriles et non fébriles, partielles ou généralisées35. Des états de mal épileptiques sont également décrits.

L’électroencéphalogramme révèle de manière inconstante, des altérations dans les tracés de veille ou de sommeil. Le traitement de l’épilepsie associée au PMM2-CDG fait appel aux thérapeutiques classiques. Leur efficacité est la plupart du temps satisfaisante, mais le traitement doit être poursuivi à long terme car les crises réapparaissent avec les tentatives d’arrêt de traitement38.

4.4. Episodes « Stroke-like

De rares cas (aucun cas20,38 jusque environ 10% des patients31) sont décrits. Les épisodes Stroke-like correspondent { la survenue d’un déficit neurologique aigu, dont les caractéristiques cliniques sont semblables à un accident vasculaire cérébral. L’imagerie par résonance magnétique retrouve les caractéristiques radiologiques d’une ischémie récente, à savoir une restriction de la diffusion dans la zone concernée mais celle-ci ne coïncide pas avec un territoire vasculaire artériel. Ils sont attribués à la survenue aigue d’un œdème cérébral cytotoxique plus ou moins étendu.

Sur le plan clinique, ils apparaissent généralement en contexte fébrile ou sont secondaires à un traumatisme mineur (chute). Ces épisodes surviennent de manière inconstante mais peuvent être récidivants. Ils se caractérisent par l’apparition en quelques heures d’un déficit neurologique (trouble moteur, aphasie, altération de la vigilance…) et sont résolutifs en l’espace de quelques heures { quelques jours. Ils reproduisent cliniquement les symptômes d’un AVC et doivent être considérés comme

tels jusqu’{ la réalisation d’une imagerie cérébrale (IRM) avec notamment des séquences de diffusion41.

Pour ces épisodes, la question d’un continuum avec la survenue, beaucoup plus rare, d’authentiques accidents vasculaires ischémiques, souvent en lien avec une perturbation plus aigue de la coagulation33 reste posée. Un seul cas d’accident vasculaire cérébral hémorragique est décrit dans la littérature42 (AVC néonatal survenu dans un contexte d’hypoprothrombinémie).

Sur le plan biologique, des anomalies des paramètres de la coagulation (baisse des facteurs IX, XI, XII, Antithrombine III, protéine C et S) sont retrouvées à la fois chez des patients ayant présenté un événement vasculaire et chez des patients indemnes. Le déséquilibre supplémentaire de certains facteurs (augmentation du facteur VIII et moindre diminution du facteur IX) pourrait favoriser les thromboses33.

La récupération de ces épisodes est complète, avec normalisation de l’IRM. la durée de récupération peut en revanche varier de quelques heures à quelques mois33.

Image 1 : D’après Arnoux et al., IRM en séquence de Diffusion (A) et cartographie du coefficient apparent de diffusion ou ADC (B). On observe un hypersignal en diffusion de la région occipitale droite avec diminution du coefficient apparent de diffusion, cette image ne correspondant pas à un territoire vasculaire artériel.

4.5. Le retard intellectuel

Il existe une très grande hétérogénéité du développement intellectuel chez les patients PMM2-CDG43. Cette hétérogénéité pourrait être en lien avec le génotype des patients tel que le suggère une relative homogénéité des capacités intellectuelles observée dans les fratries où plusieurs membres sont atteints. La grande majorité des patients nécessite néanmoins une scolarisation adaptée31, en milieu ordinaire ou spécialisée selon les situations. La scolarité et le développement psycho-intellectuel peuvent être de plus perturbés par les difficultés motrices liées { l’hypotonie et { l’ataxie.