SHU atypique en post-transplantation

Le travail effectué sur le SHU atypique en post transplantation a permis de démontrer que la génétique est le risque majeur de récidive, mais qu’il est variable selon les mutations retrouvées. Les patients porteurs d’une mutation du FH, C3, et FB ont un risque de récidive supérieur ou égal à 80%. A l’opposé, les patients n’ayant pas de mutation identifiée ont un risque de récidive estimé à 20%. La présence de certains variants de CFH ou de MCP augmente la pénétrance de la maladie sur rein natif  qu’  ils  soient  associés ou non à des mutations 297_{. Ce travail a permis pour la première fois de préciser le rôle des variants de}

CFH dans le risque de récidive en post transplantation. Cette étude a montré qu’un haplotype homozygote de CFH pourrait être associé à une augmentation du risque de récidive.

La limitation de ces recherches est le nombre de patients. Pour répondre à cette question, je vais coordonner une étude européenne qui regroupera les données cliniques des patients suivis en Italie, en Angleterre et en France dans le cadre du projet Européen EURenOmics.

L’objectif de cette nouvelle étude est d’analyser l’influence de des haplotypes de CFH sur le risque de récidive de la maladie initiale sur une population d’environ 150 patients. Les conséquences fonctionnelles des nouvelles mutations de CFH et des haplotypes de CFH seront étudiées et nous analyserons s’il existe une corrélation entre les anomalies fonctionnelles retrouvées et l’évolution clinique. La nature des marqueurs testés évolue rapidement en fonction des progrès de la recherche. Récemment l’équipe de Santiago de

Cordoba en Espagne a souligné l’importance du variant CFHR1*B dans le SHU atypique 52_.

Ce variant est en déséquilibre de liaison avec l’haplotype de CFH gtgt. L’augmentation du risque de récidive en post-transplantation pourrait donc être due au CFHR1*B. Il est donc nécessaire de réaliser une recherche de ce variant et de le corréler au devenir clinique. Le diagnostic moléculaire peut encore être amélioré afin de pouvoir approcher individuellement le risque de récidive en tenant compte de l’ensemble des facteurs de risques génétiques. Le délai de survenue des récidives de SHU atypique en post- transplantation rénale peut être très variable, en particulier chez les patients ayant des mutations de CFI. D’autre part, des mutations sur le même gène sont associées à différents phénotypes. Il est donc nécessaire chez ces patients d’analyser les conséquences fonctionnelles des mutations et de chercher des anomalies génétiques associées.

Dans cette recherche, nous n’avons pas pu mettre en évidence une différence significative du risque de récidive entre les patients porteurs d’une mutation associée à un déficit quantitatif ou un déficit fonctionnel en Facteur H. L’analyse fonctionnelle de ces anomalies doit être reprise pour améliorer la connaissance individuelle du risque.

Chez 30% des patients ayant un SHU atypique, aucune anomalie génétique n’est identifiée et 20% d’entre eux récidivent après transplantation. La recherche de nouvelles anomalies génétiques est nécessaire. Le champ des anomalies génétiques potentielles s’est élargi

puisque récemment, dans un travail collaboratif notre groupe a montré que des mutations du DGKE, gène non lié au complément, sont associées au SHU atypique. Une étude par exome est actuellement en cours sur la cohorte des patients ayant un SHU atypique sans mutation sur les gènes du complément. Ce travail permettra d’identifier de nouveaux gènes impliqués dans la récidive après greffe.

La cellule endothéliale est au centre de la physiopathologie. Elle joue un rôle essentiel dans le contrôle de la perméabilité capillaire, la régulation de l’inflammation, le contrôle de l’activation du complément et la coagulation afin de réduire le risque de formation de thrombus. En post-transplantation, l’activation des cellules endothéliales peut-être potentialisée soit par des triggers soit par un défaut de protection de ses constituants. L’ischémie-reperfusion, la mort encéphalique, les anticalcineurines exercent une toxicité directe ou indirecte via la production de C3a, C5a et C5b9. Le glycocalyx peut être lésé, il est normalement présent à la surface de la cellule endothéliale et joue le rôle de « gel anti- adhésif », il réduit l’adhésion à l’endothélium des leucocytes (effet anti-inflammatoire) et des hématies, et exerce un rôle antithrombotique. La production de VEGF peut être diminuée en post transplantation or la sécrétion du VEFG est un composant majeur de la réparation des cellules endothéliales. L’activation du complément et la production de C5a importante durant la période de post-transplantation contribuent à la baisse de l’activité de VEGF via son récepteur. L’ensemble de ces données peut expliquer la survenue précoce des récidives en post-transplantation rénale.

Le poids de ces différents acteurs responsables de la MAT est variable selon que le patient ait un SHU atypique ou une MAT de Novo. Trente pourcent des patients ayant une MAT de novo en post-transplantation ont une mutation dans les protéines de régulation du

complément dans CFH et CFI 237. A l’opposé, 70% des patients transplantés pour un SHU atypique ont une mutation complément-dépendante. La responsabilité des triggers dans la MAT est différente, dans ces deux groupes. Les triggers, la toxicité des immunosuppresseurs, le rejet humoral, l’ischémie froide jouent un rôle probablement plus important dans la survenue de la MAT de novo que chez les patients ayant un SHU atypique. En revanche, la présence de lésions de microangiopathie thrombotique dans le rein ou sur le greffon quelque soit la cause initiale est associée à une mauvaise survie rénale ou du greffon 237,260,298

Les mécanismes déclenchant la MAT sont différents selon la cause ; i) activation initiale de la voie classique pour le SAPL, le rejet humoral, ii) dérégulation de la voie alterne pour les patients ayant un SHU atypique complément-dépendant iii) toxicité directe sur les cellules endothéliales due aux médicaments, rejet cellulaire, infection à CMV, BK , Parvovirus B19. Le traitement par un blocage de la voie d’activation finale, par l’anti-C5 (Eculizumab) est le traitement de référence de SHU atypique. En post-transplantation rénale, la survenue des récidives est le plus souvent très précoce. Les patients à très haut risque de récidive (porteurs de mutations de CFH, CFB/C3), doivent bénéficier du traitement par anti-C5. Pour les patients avec un risque intermédiaire (polymorphisme de CFH, CFI), le traitement se discute et pour les patients ayant un risque faible, la plasmathérapie prophylactique est suffisante. La durée du traitement n’est pas définie. Le traitement est pour le moment donné à vie. Compte tenu de la survenue des récidives précoces, l’arrêt du traitement à un an doit pouvoir être discuté.

L’éculizumab a également été proposé avec succès dans les MAT de novo 299, les récidives de SAPL en post-transplantation298, le rejet humoral avec de la MAT300, lors d’échec de la plasmathérapie en deuxième intention.