" Au moment d'être admis à exercer la médecine, je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l'honneur et de la probité. Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux. Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J'interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l'humanité. J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance et n'exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences. Je donnerai mes soins à l'indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.
Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu à l'intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs. Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément.
Je préserverai l'indépendance nécessaire à l'accomplissement de ma mission. Je n'entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés.
J'apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu'à leurs familles dans l'adversité. Que les hommes et mes confrères m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré et méprisé si j'y manque."
RESUME
Le dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand est un sarcome des tissus mous, généralement de bas grade de malignité et d’évolution lente, développé à partir du derme. Il s’agit d’un cancer rare avec une prévalence dans la population générale estimée entre 0,8 et 5 par million. Dans plus de 95% des cas, sont observées deux anomalies génétiques récurrentes correspondant soit à une translocation réciproque des bras longs des chromosomes 17 et 22, soit à un anneau chromosomique surnuméraire. Ces anomalies génétiques somatiques aboutissent toutes les deux à la fusion du gène COL1A1 et du proto- oncogène PDGFB. Ce gène de fusion a pour conséquence une hyperproduction de PDGFB responsable de la transformation maligne des cellules possédant le récepteur adapté : le PDGFRB. Ce récepteur à activité tyrosine kinase est impliqué dans plusieurs autres types de cancers et il constitue une cible pour les thérapies ciblées comme l’imatinib. Dans le cadre du diagnostic moléculaire du syndrome de Li-Fraumeni, nous disposons d'un recrutement national exceptionnel de familles présentant une agrégation de cancers rares. Nous avons ainsi noté la survenue dans certaines familles de plusieurs cas de dermatofibrosarcome ou son agrégation avec de multiples cas de cancers. Cette récurrence de cancers rares est évocatrice d'un risque génétique se transmettant selon un mode Mendélien.
Nous avons testé, au cours de cette thèse d’exercice de médecine, l'implication des gènes PDGFB et PDGFRB dans le déterminisme Mendélien du dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand. Nous avons choisi d'étudier ces deux gènes en raison de leur implication dans de nombreux types de cancers sporadiques. En effet, des mutations somatiques du gène PDGFB sont impliquées dans plus de 95% des dermatofibrosarcomes. De plus, une thérapie ciblée serait envisageable pour les cancers auxquels prédisposent ces deux proto- oncogènes. Nous avons donc recherché des mutations sur la totalité de la séquence codante du gène PDGFRB par PCR et séquençage. Puis, nous avons recherché des réarrangements de grande taille de ces deux gènes par QMPSF. Ainsi, cette étude n'a pas permis d’identifier les bases moléculaires des dermatofibrosarcomes et des nombreux cancers retrouvés dans ces familles. Il sera nécessaire de poursuivre cette étude par le séquençage du gène PDGFB et par la recherche d’une instabilité chromosomique dans ces familles.
RESUME
Le dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand est un sarcome des tissus mous, généralement de bas grade de malignité et d’évolution lente, développé à partir du derme. Il s’agit d’un cancer rare avec une prévalence dans la population générale estimée entre 0,8 et 5 par million. Dans plus de 95% des cas, sont observées deux anomalies génétiques récurrentes correspondant soit à une translocation réciproque des bras longs des chromosomes 17 et 22, soit à un anneau chromosomique surnuméraire. Ces anomalies génétiques somatiques aboutissent toutes les deux à la fusion du gène COL1A1 et du proto- oncogène PDGFB. Ce gène de fusion a pour conséquence une hyperproduction de PDGFB responsable de la transformation maligne des cellules possédant le récepteur adapté : le PDGFRB. Ce récepteur à activité tyrosine kinase est impliqué dans plusieurs autres types de cancers et il constitue une cible pour les thérapies ciblées comme l’imatinib. Dans le cadre du diagnostic moléculaire du syndrome de Li-Fraumeni, nous disposons d'un recrutement national exceptionnel de familles présentant une agrégation de cancers rares. Nous avons ainsi noté la survenue dans certaines familles de plusieurs cas de dermatofibrosarcome ou son agrégation avec de multiples cas de cancers. Cette récurrence de cancers rares est évocatrice d'un risque génétique se transmettant selon un mode Mendélien.
Nous avons testé, au cours de cette thèse d’exercice de médecine, l'implication des gènes PDGFB et PDGFRB dans le déterminisme Mendélien du dermatofibrosarcome de Darier et Ferrand. Nous avons choisi d'étudier ces deux gènes en raison de leur implication dans de nombreux types de cancers sporadiques. En effet, des mutations somatiques du gène PDGFB sont impliquées dans plus de 95% des dermatofibrosarcomes. De plus, une thérapie ciblée serait envisageable pour les cancers auxquels prédisposent ces deux proto- oncogènes. Nous avons donc recherché des mutations sur la totalité de la séquence codante du gène PDGFRB par PCR et séquençage. Puis, nous avons recherché des réarrangements de grande taille de ces deux gènes par QMPSF. Ainsi, cette étude n'a pas permis d’identifier les bases moléculaires des dermatofibrosarcomes et des nombreux cancers retrouvés dans ces familles. Il sera nécessaire de poursuivre cette étude par le séquençage du gène PDGFB et par la recherche d’une instabilité chromosomique dans ces familles.