Roles des neuropeptides :

Les neuropeptides sont un groupe hétérogène de peptides retrouvés dans les neurones du système nerveux central et périphérique. Chez l’homme, la glande sébacée exprime des récepteurs fonctionnels à divers neuropeptides, tels que : l'hormone corticotrope (corticolibérine/CRH), la β-endorphine, l’hormone mélanotrope (mélanotropine/MSH/ mélanocortines), les endocannabinoïdes, la substance P, l’acétylcholine ainsi qu’aux ligands des récepteurs TRPV-1.

Les recepteurs de ces neuropeptides régulent la prolifération et la différenciation sébocytaire ainsi que le métabolisme lipidique et androgénique des sébocytes. Par ailleurs, ces récepteurs seraient impliqués dans la production de cytokines pro-inflammatoires au cours de l’acné (21).

 Corticotropin releasing hormone : CRH :

La corticolibérine ou corticotropin-releasing hormone (CRH) est un neuropeptide sécrété par l’hypothalamus mais aussi par des cellules cutanées comme les kératinocytes. C’est une hormone de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien qui agit comme coordinateur central de la réponse au stress.

Cette hormone stimule la sécrétion de POMC (Pro-opiomélanocortine) par l’hypophyse. Comme le montre la figure 6, POMC se scinde alors en plusieurs parties : (i) l’ACTH ou adrénocorticotrophine (hormone qui entre autre stimule la synthèse des gluco- et des minéralo-corticoïdes par la corticosurrénales), (ii) les mélanotropines α et γ (ou MSH pour melanocyte stimulating hormone) qui stimulent la production de mélanine par les mélanocytes, (iii) ainsi qu’en endorphine et lipotropine (23; 24).

La présence de CRH, de ses protéines de liaison CRHBP et de ses récepteurs CRH-R1 et CRH-R2 a été confirmée dans les glandes sébacées humaines in vivo et dans les sébocytes in vitro (25).

La CRH intervient dans la régulation de la synthèse lipidique par les sébocytes. En effet, l’augmentation de la concentration en CRH entraîne une synthèse accrue de lipides par les sébocytes. Elle engendre aussi une augmentation de la Δ5-3β-HSD, enzyme responsable de la synthèse d’androgènes via la conversion de DHT en testostérone (24).

La CRH stimule également la production de cytokines telles que l’IL-6 et l’IL-8 par les sébocytes. L’expression de CRH est régulée à la hausse dans les glandes sébacées atteintes par l’acné par rapport aux glandes non atteintes chez le sujet acnéique et aux glandes sébacées de sujets non acnéiques (26).

 β-endorphine : β-ED :

C’est une hormone dérivant du clivage de la Proopiomelanocortine (POMC) et qui agit sur la biologie des sébocytes par la présence de deux récepteurs aux opioïdes μ-OR(MOR) pour lequel la β-ED a une forte affinité, et Δ-OR qui présente une affinité plus faible. Les

neuropeptide est capable de réprimer la prolifération cellulaire de sébocytes et d’induire la formation de lipides dans des sébocytes in vitro (16).

 Mélanocortine : α-MSH :

Les récepteurs à la mélanocortine (MCR) sont aussi capables d’induire une hyperséborrhée quand ils sont stimulés par l’α-MSH. Ils interviennent dans la lipogenèse, le métabolisme des androgènes et la libération de cytokines (27).

Plus particulièrement les MCR1, présents sur les kératinocytes et les sébocytes, ont un rôle dans la réponse immunitaire et inflammatoire. D’ailleurs l’expression de MCR1 est augmentée dans les glandes sébacées des patients atteints d’acné. Les MCR5 présents sur les cébocytes différenciés sont impliqués dans la régulation des lipides sébacés.

Leur stimulation entraîne la lipogenèse dans le sébocytes. En effet, une déficience en MCR5 entraine une diminution de la sécrétion de lipides par les glandes sébacées. L’α-MSH induit la

Différenciation des sébocytes avec une induction des récepteurs MCR5 qui sont utilisés comme des marqueurs de la différenciation sébocytaire (28).

L’α-MSH module la sécrétion de l’IL-8 par les sébocytes via les récepteurs MCR1. En effet, en mettant des sébocytes en présence d’IL-1β cela entraine une sécrétion d’IL-8, mais en co-incubant α- MSH avec l’IL-1β, la libération d’IL-8 est partiellement bloquée. En revanche, α-MSH seul avec les sébocytes n’induit pas de diminution de production d’IL-8. De plus, des cytokines pro-inflammatoires sont produites dans les lésions d’acné entrainant une expression accrue de récepteurs MC1R par les sébocytes générant ainsi un mécanisme de rétroaction négatif par l’α-MSH qui exerce une action anti-inflammatoire. En modulant la sécrétion d'IL-8, α-MSH pourrait agir comme un modulateur de la réponse inflammatoire du follicule pilo-sébacée.

L’augmentation de CRH, β-ED et α-MSH peut expliquer l’hyperséborrhée induite par le stress.

 Substance P :

La substance P, qui aussi libéré lors d’un stress, est retrouvée de manière plus importante dans les terminaisons nerveuses autour des glandes sébacées des patients acnéiques que dans celles des sujets sains. La substance P va se fixer sur des récepteurs endogènes spécifiques aux neurokines 1 : les récepteurs NK1. Ce neuropeptide entraîne une prolifération et une différenciation des glandes sébacées (29).

La substance P, mise au contact des sébocytes, provoque aussi une augmentation de l’expression d’IL-1, IL-6, TNF-α et des PPARγ, ce qui montre qu’elle joue également un rôle dans l’inflammation (21).

 Les endocannabinoides :

Se sont des cannabinoïdes endogènes sécrétés par l’homme, Auquels les sébocytes humains présentent aussi un récepteur, le récepteur CBR2 (mais pas le CBR1). Les endocannabinoïdes présents dans les sébocytes stimulent la différenciation mais également la mort cellulaire du sébocyte principalement par apoptose. Donc ils semblent ainsi jouer un rôle dans la production du sébum ainsi que sur la mort cellulaire des sébocytes (30).

 L’Acétylcholine :

L’acétylcholine(Ach) est un neurotransmetteur cholinergique qui agit principalement par l’intermédiaire de deux types de récepteurs, il est capable d’induire la lipogenèse dans les sébocytes. Les récepteurs nicotiniques (nAChR) et les récepteurs muscarinique de l’acétylcholine (mAChR). Les sébocytes expriment un récepteur muscarinique, le nAChRα7, qui une fois stimulé par l’Ach entraine la synthèse de lipides. Un mécanisme possible par lequel l’Ach provoque la synthèse lipidique et l’augmentation d’ERK (Extracellular signal-regulated kinases) et PPARγ. Les ERK font partie de la famille des MAPK (mitogen-activated protein kinase) qui sont une catégorie de protéines enzymatiques (kinases) qui provoque la transcription de nombreux gènes suite à la

 Le récepteur « transient receptor potential vanilloide 1 » :

Le récepteur (TRPV-1) joue un rôle sur la glande sébacée. Le TRPV-1 est impliqué dans les mécanismes nociceptifs qui par définition génèrent la douleur. On le trouve habituellement sur les extrémités neuronales mais il est également exprimé sur les sébocytes. Un agoniste des récepteurs TRPV-1, la capsaïcine (molécule piquante que l’on retrouve dans les piments notamment), entraîne une inhibition de la synthèse des lipides par les sébocytes. La capsaïcine à faible dose stimule la prolifération des sébocytes via TRPV-1, tandis que des concentrations plus élevées inhibent la croissance sébocytaire et induisent la mort cellulaire indépendamment des récepteurs TRPV1. La capsaïcine diminue la transcription des récepteurs PPAR et des récepteurs RXR (récepteurs connus pour augmenter la synthèse de lipides une fois stimulés), qui pourraient être des médiateurs de l’inhibition de la synthèse des lipides par les capsaïcine. D’autre part, la stimulation prolongée des récepteurs TRPV-1 neuronale, par la capsaïcine administrée par voie topique, peut entraîner la diminution de la concentration en neuropeptides des neurones sensitifs, parmi lesquels on retrouve la substance P (qui augmente la prolifération et la différenciation des glandes sébacées). Enfin, la capsaïcine inhibe la libération d’IL-1β mais n’a pas d’influence sur l’IL-6 et le TNF-α et serait aussi impliquée dans l’inflammation. La capsaïcine, via les récepteurs TRPV-1 (et indirectement les récepteurs PPAR et RXR) diminue la synthèse des lipides. Elle provoque indirectement une réduction de la prolifération et de la différenciation des sébocytes via la réduction de la sécrétion de la substance P. Ces résultats laissent penser qu’une stimulation insuffisante des TRPV-1 peut contribuer à la pathogenèse de l’acné (32).

Mais d’autres recherches sont nécessaires pour connaitre les rôles et les mécanismes exacts des récepteurs TRPV-1.