ROLES DE PROTECTION CONTRE LES AGENTS TOXIQUES

A chaque respiration, l'organisme est potentiellement exposé à de nombreux gaz, vapeurs et particules aériennes qui peuvent endommager la fonction vitale de ce système. Quand ces agents chimiques toxiques sont inhalées et déposées sur des tissus sensibles, les fonctions respiratoires nécessaires au maintien de la viabilité morphologique ou physiologique du système respiratoire sont significativement affaiblies (cf 3ème partie, paragraphe 2.4.).

Ainsi, pour maintenir sa fonction principale d'organe d'échange gazeux, le système respiratoire mammalien doit être capable de se défendre contre l'entrée constante dans l'organisme d'agents dangereux provenant d'une exposition par inhalation. Lorsque ses défenses sont endommagées, les substances toxiques inhalées ont la capacité d'initier ou d'aggraver une pathologie existante.

La protection du système respiratoire du contact voire des effets délétères d'agents toxiques peut être réalisée par des mécanismes de défense spécifique et non spécifiques. Les défenses non spécifiques incluent l'adsorption de vapeurs chimiques, des réponses réflexes comme des changements de ventilation ou de la toux, l'escalator muco-ciliaire ou la phagocytose par des macrophages alvéolaires.

Les mécanismes de défense spécifique sont de nature immunologique.

4.2.1. Mécanismes de défense non spécifique 4.2.1.1. Au niveau de la région nasale La première ligne de défense est la région nasale.

Comme il l'a été étudié précédemment, les cornets nasaux permettent un mélange efficace et une humidification de l'air inspiré. Ceci crée un mécanisme de filtration de telle sorte que beaucoup de particules en suspension dans l'air inhalé n'atteindront pas les régions profondes de l'appareil respiratoire (17).

De façon similaire, l'absorption de vapeurs chimiques peut protéger les poumons contre certains agents chimiques. En effet, la cavité nasale est capable d'absorber efficacement les vapeurs en raison de son importante surface et de sa muqueuse richement vascularisée. Ces deux phénomènes peuvent en retour endommager la muqueuse nasale.

Ainsi, le nez constitue un système de filtration efficace servant à protéger le système respiratoire inférieur contre les composés chimiques toxiques et les agents biologiques. Bien que n'étant pas fondamentalement spécifique, cette barrière mécanique est très efficace. Cependant, dans certaines conditions, telles qu'une importante activité physique, les chiens recourent à une respiration de type buccale, l'air inhalé échappe ainsi à ces défenses.

Il est à noter que la concentration des polluants inhalés au niveau de la région naso-pharyngée est supérieure à la concentration obtenue au niveaux des conduits aérifères inférieurs et est pratiquement similaire à la concentration ambiante.

4.2.1.2. Au niveau de la région trachéo-bronchique

La région trachéo-bronchique est constituée à la fois de conduits aérifères très larges et très étroits. Par conséquent des substances de toute taille et de toute composition chimique peuvent être déposées dans cette région. Les nombreuses bifurcations de la région trachéo- bronchique sont des sites privilégiés pour les dépôts dans cette région.

Au niveau de la trachée et des bronches, l’action conjuguée du mucus et des cils vibratiles permet la remontée jusqu’à la bouche des particules superficielles tel un tapis roulant (notion d’escalator muco-ciliaire). Les particules sont ensuite éliminées du tractus respiratoire sous forme de mucosités soit par expectoration, soit par déglutition.

La couche de mucus possède également des fonctions anti-oxydantes. De plus, elle neutralise les acides et élimine les radicaux libres ce qui protège les cellules épithéliales (230).

4.2.1.3. Au niveau de la région pulmonaire

Les macrophages alvéolaires constituent la première ligne de défense contre les petites particules inhalées qui atteignent les régions profondes de l'arbre respiratoire. Ils jouent un rôle clé dans la prise en charge et la destruction de ces agents exogènes (225). Ces cellules localisent ces agents soit par des mouvements aléatoires soit à l'aide de substances chémotactiques. Leur nombre peut considérablement augmenter en cas de dépôt accru de particules dans les poumons.

Le maintien de la stérilité pulmonaire est permis grâce à la libération d'une variété d'enzymes de digestion, de radicaux oxygénés, de cytokines et de lipides biologiquement actifs durant la phagocytose et la clairance de ces particules.

Une fois chargé de particules, les macrophages peuvent éliminer celles-ci de la région alvéolaire de différentes façons.

La première façon de quitter l'alvéole est l'escalator mucociliaire. Les macrophages atteignent la partie distale de la couche de mucus au niveau des bronchioles terminales grâce au fluide

alvéolaire. Ils sont ensuite entraînés par les battements ciliaires à l'intérieur des conduits aérifères puis sont éventuellement déglutis ou expectorés.

Les macrophages peuvent aussi migrer dans l'interstitum alvéolaire et être éliminés par le drainage lymphatique (43). Par la suite, les macrophages sont transportés par les vaisseaux lymphatiques locaux jusqu'aux nœuds lymphatiques bronchiques.

Enfin, les macrophages peuvent pénétrer directement dans le sang à partir duquel ils pourront atteindre, ainsi que les particules qu'ils contiennent, des sites extra-pulmonaires.

Si la substance ingérée est toxique pour le macrophage, il sera lysé et la particule libérée sera prise en charge par un autre macrophage dans la région alvéolaire (28). De telles substances cytotoxiques peuvent rester dans les poumons pendant un temps considérable. De même, certaines particules comme la silice persistent dans les macrophages ce qui peut conduire à la formation d'un granulome.

De la même façon que les macrophages, les granulocytes neutrophiles sont d'importantes cellules phagocytaires qui jouent un rôle majeur dans la défense du tractus respiratoire. Bien que n'étant pas des cellules présentes à l'état normal, elles peuvent facilement être recrutées à partir du lit vasculaire grâce à des facteurs chémotactiques sécrétés par les macrophages (129).

4.2.1.4. Rôle des réponses réflexes

Des réponses réflexes permettent d'éliminer des agents exogènes de l'appareil respiratoire. L'innervation sensorielle est maintenue par le biais de nombreux types de chémo- et de mécanorécepteurs qui sont sensibles aux irritants inhalés et aux autres stress.

Dans les conduits aérifères supérieurs, ces récepteurs sont localisés dans le nez, le pharynx, le larynx et la trachée.

La stimulation des récepteurs nasaux peut causer une apnée et une bradycardie réflexe et un éternuement, tandis que la stimulation des récepteurs trachéaux causent une toux.

Ces réponses réflexes correspondent également à des changements au niveau de la ventilation, de la bronchomotricité, de la pression sanguine et de la sécrétion de mucus par les voies aérifères. Leurs fonctions sont de minimiser la pénétration de la substance aérienne dans l'appareil respiratoire, d'expulser les agents exogènes par la toux ou l'éternuement ou de provoquer des ajustements physiologiques appropriés, comme par exemple induire une bradycardie du fait de la diminution de la ventilation minute.

4.2.1.5. Métabolisation des xénobiotiques

Il existe un métabolisme extra-hépatique qui est reconnu comme étant un facteur important d'activation ou de détoxification des composés exogènes et de métabolisme des médicaments. L'appareil respiratoire possède la capacité de métaboliser des xénobiotiques parvenus aux poumons par inhalation. Ces xénobiotiques peuvent être activés en agents qui sont immédiatement et directement toxiques pour le système respiratoire.

(251)

Les enzymes du métabolisme présentes dans le tissu respiratoire, qui sont capables de détoxifier les xénobiotiques, doivent aussi être considérées comme faisant partie des mécanismes de défense non spécifiques (125, 173)

Le métabolisme des xénobiotiques peut se produire tout le long de l'appareil respiratoire, incluant les passages nasaux, les conduits aérifères et le parenchyme pulmonaire. La distribution, les concentrations et les types spécifiques des enzymes diffèrent selon la région concernée en raison de l'hétérogénéité cellulaire de chaque partie du système respiratoire.

Des techniques de biologie cellulaire et moléculaire, utilisant l'isolement individuel de cellule puis la localisation spécifique des enzymes avec des techniques d'immunohistochimie, ont montré que les différents types cellulaires contenaient des quantités variables d'enzymes bien définies.

La localisation spécifique des enzymes impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques au niveau de certains sites de l'appareil respiratoire explique en partie leur susceptibilité ou leur résistance aux lésions induites par certains agents chimiques.

L'activité enzymatique la plus importante est en général rencontrée au niveau de l'épithélium nasal, de la muqueuse olfactive ou des cellules de Clara (24).

La plupart des enzymes de métabolisation des xénobiotiques ont été identifiées dans ces régions du système respiratoire. Il s'agit par exemple du cytochrome P 450, des déshydrogénases, des estérases, des transférases, des hydrolases...

4.2.2. Mécanismes de défense spécifique

Un système immun fonctionnel et efficace est fondamental pour la défense des poumons.

L'appareil respiratoire possède deux compartiments immunologiques principaux qui participent aux réponses immunologiques. Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT : Mucosa Associated Lymphoid Tissue) et aux bronches (BALT : Bronchus Associated Lymphoid Tissue) (22, 227). De plus, un tissu lymphatique et des lymphocytes sont présents à tous les niveaux du tractus respiratoire depuis le naso-pharynx jusqu'aux espaces alvéolaires.

Ces tissus sont importants car ils assurent une réponse immunitaire pulmonaire de type humorale ou cellulaire. En effet, ils contiennent des cellules présentatrices de l'antigène et des lymphocytes B et T nécessaires pour réagir avec l'antigène.

Les immunoglobines de type IgA, IgG, IgM et IgE sont présentes dans les sécrétions nasales et bronchiques. Elles sont synthétisées localement et résultent de la transsudation du sérum.

Le premier compartiment immunologique est le MALT et est localisé dans le système respiratoire supérieur.

Les immunoglobulines de type A (IgA) prédominent dans cette réponse immunitaire muqueuse. Les IgA forment 50% des protéines contenues dans les sécrétions nasales; 80-90% d'entre elles sont produites localement.

Les IgE peuvent aussi être synthétisées localement et jouent un rôle clé dans les réponses d'hypersensibilité immédiate.

Le second compartiment immunologique est localisé dans l'appareil respiratoire inférieur ou région alvéolaire. Il fait intervenir une réponse immunitaire systémique typique dans laquelle les anticorps de la classe IgG prédominent. Le site principal de synthèse des lymphocytes B spécifiques d'antigènes sont les nœuds lymphatiques intrathoraciques. La présence d'antigènes dans les poumons stimule le recrutement de lymphocytes dans cette région (20). La formation de complexes immuns avec des IgG peut initier une réponse inflammatoire. Durant cette réponse inflammatoire, des lymphocytes supplémentaires sont recrutés de façon sélective au niveau des poumons à partir de la circulation. Les lymphocytes quittent ensuite les poumons par le drainage lymphatique et pénètrent dans le courrant circulatoire grâce au conduit thoracique.

La réponse immunitaire de type cellulaire joue également un rôle important dans les réactions de défense pulmonaire. Elle fait intervenir des lymphocytes T, des cellules NK (Natural Killer) et des macrophages. En effet, dans le parenchyme pulmonaire, les macrophages participent à l'initiation, l'expression et la régulation de la réponse immunitaire de type cellulaire. En effet, ces cellules jouent le rôle de cellules présentatrices de l'antigène aux lymphocytes et de cellules régulatrices qui modulent la réponse immune pulmonaire en l'activant ou en la supprimant. Les mécanismes de la réponse immunitaire de type cellulaire dans les poumons sont très complexes et ne seront pas détaillées dans cette thèse.

Ainsi, le système immunitaire est très complexe et des interactions entre de multiples composés sont nécessaires à son fonctionnement adéquat. Chacune de ses étapes est une cible potentielle pour les agents chimiques toxiques.