RINF, un inhibiteur de la voie Wnt/-caténine

mode d’action de RINF le plus souvent proposé dans la littérature est son premier rôle décrit comme inhibiteur de la voie Wnt/-caténine. Cette voie de signalisation est importante notamment pendant l’embryogenèse (Steinhart et Angers 2018) et le cancer(Polakis 2000).

La voie Wnt est activée par liaison de l’effecteur Wnt au récepteur transmembranaire Frizzled (Fz). Ce même récepteur va pouvoir s’associer à une autre protéine transmembranaire LRP, (LDL(Low-Density Lipoprotein)-related protein). Ce complexe permet de fixer DVL

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(Disheveled) qui à son tour va recruter une protéine kinase GSK3 (Glycogensynthetase kinase) capable de phosphoryler la partie intracellulaire de LRP et de déphosphoryler la -caténine. Cette déphosphorylation de la -caténine empêche l’ubiquitination de celle-ci qui ne peut plus être dégradée par le protéasome. La -caténine étant un facteur de transcription, elle peut se délocaliser dans le noyau et activer des gènes spécifiques de la transcription. La figure 25 présente un schéma du mécanisme d’action de la voie Wnt/-caténine.

Les travaux d’Andersson et al. ont montré que RINF interagit négativement avec cette voie de signalisation en se liant à DVL, mettant en avant une interaction protéine/protéine (RINF/DVL) dans le cytoplasme, empêchant le recrutement de GSK3, maintenant la dégradation de la -caténine par le protéasome dans une lignée humaine HEK293 (pour Human

embryonnic kidney 293) et dans une lignée de cellule souche neurale. Depuis, principalement

chez la souris mais aussi chez l’humain (lignées cellulaires), d’autres travaux ont montré une interaction entre RINF et DVL dont l’inhibition de la voie Wnt/-caténine impacte la différenciation des ostéoblastes, ralentissant le processus d’ossification (Kim HY 2015)(H.-Y. Kim et al. 2016). Dans la souris KO Rinf, des travaux ont aussi mis en évidence une diminution de la différenciation des oligodendrocytes et du processus de myélinisation des axones dans le cerveau. Les souris invalidées pour Rinf souffrent d’un défaut de conduction du fait de la structure des gaines de myéline (M.-Y. Kim et al. 2016).

L’activation de la voie Wnt/-caténine par l’inhibition, le ciblage de RINF ou de son complexe RINF/DVL accélérerait des processus de cicatrisation et de régénération de la peau (S.-H. Lee et al. 2015) et des cheveux et poils (S.-H. Lee et al. 2017) via l’expansion des kératinocytes, l’augmentation de production du collagène 14 des fibroblastes et l’augmentation de la division des follicules pileux.

Par l’intérêt évident de cibler RINF pour favoriser des processus de différenciation (repousse du cheveu, cicatrisation de la peau, différenciation osseuse), des groupes de recherche ont également entrepris de cibler le complexe d’interaction RINF/DVL via la conception d’un peptide inhibiteur. Depuis 2016, un peptide est à l’essai dans des thérapies contre l’ostéoporose (H.-Y. Kim et al. 2016). La conception de logiciel de prédiction de molécules inhibitrices de ce complexe est toujours d’actualité (Songling Ma et al. 2018) et a même amené des équipes à faire des étude de cristallographie du complexe RINF/DVL (I. Lee et al. 2017).

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Figure 25: Schéma proposé du mécanisme d’action de RINF sur la voie Wnt/-

caténine. Il a été mis en évidence une interaction entre RINF et DVL, empêchant la liaison de DVL avec GSK3. Cette action entraine la dégradation de la -caténine par le protéasome et empêche ainsi la transcription des gènes cibles de la voie Wnt/-caténine.

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 RINF et voie de signalisation du TGF-

D’autres travaux montrent que RINF serait également impliqué dans la voie de signalisation de la superfamille du TGF-, notamment comme cible du BMP4 dans les cellules souches neurales (Andersson et al. 2009), ainsi que nécessaire pour le développement cardiaque du poisson zèbre (zebrafish) (Peng et al. 2016). Le poisson zèbre étant très différent de l’homme, les taux de conservation des protéines sont élevés (95-97%), ils mettent en évidence ici une interaction protéique entre le motif en doigt de zinc CXXC et SMAD2/SMAD3 (confirmée par mutagénèse dirigée sur le motif CXXC).

RINF a aussi été proposé comme activateur de la voie du TGF- dans les carcinomes hépatiques, permettant l’arrêt du cycle cellulaire et l’induction en apoptose (X. Yan et al. 2018). Cependant, quelques ambiguïtés persistent dans l’interprétation de leurs résultats, notamment le fait que la perte de RINF (via shRINF) sensibilise la lignée Hep3B au TGF-, et qu’ils considèrent que RINF soit un activateur du TGF-. Ils montrent ensuite que l’ajout de TGF- augmente l’expression d’un vecteur luciférase sur le promoteur de RINF dans la lignée cellulaire Hep3B. Bien que ces résultats semblent se contredire, ils pourraient s’expliquer par un rôle non intuitif comme une boucle de rétro-contrôle dans laquelle RINF serait activateur et se réprimerait pour contrôler sa propre expression. Ils suggèrent également que RINF se lierait à HDAC1, faisant l’un et l’autre un partenaire transcriptionnel.

4.7.1. RINF est impliqué dans la reproduction

Les œstrogènes modulent RINF dans des lignées de cancer du sein (Yaşar, Ayaz, et Muyan 2016). En effet, en plus de posséder un motif RARE en amont de son site de transcription, RINF possède également un motif de réponse aux œstrogènes ERE (Estrogen

Responsive Element).

Il a été suggéré que la diminution de l'expression de RINF dans le tissu de la corona

radiata était associée à une faible réserve ovarienne chez la femme (May-Panloup 2012). RINF

est retrouvé surexprimé dans les tissus ovariens de chèvre capable de polycoitus (grossesse à gestation multiple) (X. P. An et al. 2012). Bien que ce ne soit que des corrélations, les faibles expressions de RINF dans le tissu ovarien sont associées à des monocoitus.

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Il a été suggéré que RINF interagissait avec FOXL2, un gène impliqué dans les pathologies liées à des défauts dans la régulation ovarienne ainsi que lors du développement embryonnaire (développement crâniofaciale). CXXC4, de par son homologie structurelle, semble également avoir un mécanisme d’action en commun avec FOXL2.

Bien que ce ne sont que des études corrélatives indépendantes, l’ensemble de ces articles confortent le fait que RINF ait un rôle dans le processus de reproduction, étant très exprimé dans les organes reproducteurs et modulé par les œstrogènes.