I.3.1. Estudio de la reactividad de la 4-nitroanilina con el (Z)-1,4-bis-(etoxicarboniloxi)-2-buteno bajo catálisis por Paladio(0)
Como un trabajo complementario al que se estaba haciendo en el grupo de investigación en aquel momento, se ensayaron anilinas relativamente ácidas como nucleófilos en la reacción de Tsuji-Trost frente al bis-carbonato (Z)-1. En este caso, los resultados fueron sorprendentes. Lurdes Morral hizo reaccionar la 4-nitroanilina con el bis-carbonato (Z)-1 en presencia de dppf (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno) y Pd(dba)2
como fuente de paladio. Obtuvo un resultado totalmente inesperado: la formación de la N-(4-nitrofenil)-4-vinil-1,3-oxazolidin-2-ona, 3b como único producto de reacción (81 % de rdto.) (esquema 15).
THF anh. , t amb.
Pd(dba)2 , dppf +
O
N O
NO2 NH2
NO2
EtO2CO OCO2Et
+ 2 EtOH + CO2
3b 2b
(Z)-1
48 h
Esquema 15. Reacción entre la 4-nitroanilina, 2b, y el bis-carbonato, (Z)-1 en relación molar 1:2.
I.3.2. Reacción de anilinas con el bis-carbonato (Z)-1 bajo catálisis por Pd(0) A continuación y ya dentro de esta Tesis Doctoral, decidimos estudiar el alcance de la reacción con diferentes aminas aromáticas, algunas más ácidas y otras menos ácidas que la 4-nitroanilina.
El bis-carbonato (Z)-1 se preparó por reacción entre el (Z)-2-buten-1,4-diol y un exceso de cloroformiato de etilo en presencia de piridina anhidra en THF anhidro (87% de rdto.). A continuación hicimos reaccionar el bis-carbonato obtenido con diferentes anilinas a temperatura ambiente en THF anhidro bajo catálisis por Pd(0). Los resultados obtenidos se resumen en el esquema 16 y en la tabla 1.
I.3. Resultados y discusión
Esquema 16. Preparación del bis-carbonato, (Z)-1. Reacción de las diferentes anilinas, 2 con el bis-carbonato (Z)-1 bajo catálisis de Pd(0).
El sistema precatalítico utilizado es el formado por bis(dibenciliden)acetonapaladio(0), Pd(dba)2 (5%) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (ddpf) (15%). La reacción también tiene lugar con buen rendimiento cuando se utiliza 1,2-bis(difenilfosfino)etano (dppe) o 1,4-bis(difenilfosfino)butano (dppb). Como ya se había observado para el caso de la 4-nitroanilina, 2b, cuando se utiliza como catalizador tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) sólo se recupera producto de partida. La presencia de una fosfina bidentada es crucial para que tenga lugar la reacción.
Por otro lado realizamos un estudio de la estequiometría de la reacción de obtención de las oxazolidinonas, similar al que previamente se había hecho para la 4-nitroanilina, 2b. Se estudió la reacción entre el 4-aminobenzoato de metilo, 2g y (Z)-1 empleando diferentes relaciones molares 2g/(Z)-1 (1:1, 1:1.5, 1:2) y para poder comparar estos experimentos con los resultados obtenidos para el caso de la 4-nitroanilina, 2b. Si la relación molar es 1:1 sólo se obtiene la oxazolidinona en un 44% de rendimiento y se recupera un 40% de la anilina de partida. Cuando la relación molar es 1:1.5 o 1:2 se obtiene el producto final con un 80-90 % de rendimiento. Por tanto los mejores resultados se obtienen para una relación molar 2g/(Z)-1 entre 1:1.5 y 1:2, es decir, con un exceso de bis-carbonato (Z)-1, resultado idéntico al obtenido para 2b.
En algunos casos se obtiene junto con la N-aril-4-viniloxazolidin-2-ona, 3 el regioisómero N-aril-5-viniloxazolidin-2-ona, 4 de forma minoritaria (exp.1, 4, 5 de la tabla 1). Partiendo de 3,5-dinitroanilina, 2a se obtiene la N-3,5-dinitrofenil-5-viniloxazolidin-2-ona, 4a en un 15 % de rendimiento cuando se utiliza Pd(dba)2/dppf como sistema precatalítico. Cuando se utiliza dppe en lugar de dppf se obtiene un 27 % del isómero 4-vinil, 3a, y un 35 % del isómero 5-vinil, 4a. También se obtienen estos productos regioisoméricos cuando se parte de la dicloroanilina, 2e (5% de 4e) y de la 3,5-bis(trifluorometil)anilina, 2d (4% de 4d).
I.3. Resultados y Discusión Tabla 1. Reacción de las anilinas 2 con el bis-carbonato (Z)-1 bajo catálisis de Pd(0).
Exp. 2 R σc [2] (M) Rel.Mol.
2/(Z)-1 Cat.a t(h) 3 (%)
1 2a 3,5-(NO2)2 ≅ 1.42 0.18 1 / 2 Pd(dba)2 , dppf 7 3a (52)b
2d 2b 4-NO2 0.81 0.48 1 / 2 Pd(dba)2 , dppf 48 3b (81)
3 2c 4-CN 0.70 0.59 1 / 2 Pd(dba)2 , dppf 24 3c (80)
4 2d 3,5-(CF3)2 ≅ 0.92 0.20 1 / 2 Pd(dba)2 , dppf 48 3d (93)b
5 2e 3,5-(Cl)2 ≅ 0.74 0.20 1 / 2 Pd(dba)2 , dppf 36 3e (80)b
6 2f 3-NO2 0.71 0.50 1 / 2 Pd(dba)2 , dppf 7 3f (74)
7 2g. 4-COOMe 0.47 0.46 1 / 1.5 Pd(dba)2 , dppe 24 3g (83)
8 2h 3-Cl-4-F ≅ 0.52 0.50 1 / 1.5 Pd(dba)2 , dppf 24 3h (47)
9 2i 4-CF3 0.53 0.43 1 / 2 Pd(dba)2 , dppf 6 3i (73)
10 2j 4-I 0.28 0.32 1 / 1.5 Pd(dba)2 , dppf 24 3j (60)
11 2k 4-Cl 0.24 0.55 1 / 1.5 Pd(dba)2 , dppf 24 3k (50)
12d 2l 4-H 0.00 -- 1 / 1.5 Pd(dba)2 , dppf 48 3l (22)
13 2m 4-OMe -0.12 0.28 1 / 1.5 Pd(dba)2 , dppf 48 3m (15)
a Todas las reacciones fueron realizadas en THF anhidro a temperatura ambiente en presencia de 5% de Pd(dba)2 y un 15% de la fosfina bidentada dppf o dppe, con una concentración entre 0.2-0.6 M de anilina, 2 y utilizando un exceso molar del bis-carbonato, (Z)-1 entre 1.5 y 2 eq. Los tiempos de reacción no están optimizados.
b En estos tres casos las 3-aril-5-viniloxazolidin-2-onas, 4 también fueron aislados: 4a (15%), 4d (5%), 4e (4%)
c El valor de esta columna representa la σ de Hammett. Para los casos en que hay 2 sustituyentes los valores indicados son las sumas de σ.
d Los experimentos 2 y 12 fueron realizados por Lurdes Morral
De los resultados descritos en la tabla 1 se deduce que el éxito de la reacción depende de la presencia de grupos electronatrayentes en la anilina. Es decir, la acidez de las anilinas ensayadas en esta reacción es un factor importante.
I.3. Resultados y discusión
En la tabla 1 se comprueba que a medida que disminuye el valor de σ de Hammett, disminuye el rendimiento de la reacción, como queda de manifiesto para el caso de la anilina, 2l (R= H) y de la 4-metoxianilina, 2m (R= OMe).
En los casos en los que el rendimiento es bajo se examinó el crudo de reacción por CG-EM. Para el experimento 12 de la tabla 1, los picos que se observan son atribuidos a los compuestos 3l, 5l o 6l, 7l, 10l (ver esquemas 17 y 18) y a ArNH-CH2CH=CH-CH2-OEt.
Por otro lado realizamos también experimentos con anilinas con grupos electroatrayentes en posición orto, como por ejemplo, 2-nitroanilina, 2,4-dinitroanilina, 2,6-dicloro-4-nitroanilina y la 2,3,4,5,6-pentafluoroanilina (figura 4). En ningún caso se obtuvieron las oxazolidinonas esperadas. Este resultado sugiere que el impedimento estérico de los grupos en posición orto del anillo aromático es un aspecto importante, necesitándose que esta posición quede libre para que la reacción tenga éxito.
NH2 NO2
NO2
NH2 Cl Cl
NO2
NH2 F
F F F
F NH2
NO2
Figura 4. Anilinas sustituidas en la posición orto que no dan lugar a la formación de oxazolidinonas.
En ningún caso fueron aislados ni se pudieron detectar vinilaziridinas 5 ni 2,5-dihidro-1H-pirroles 6, que serían los productos que cabría esperar teniendo en cuenta los precedentes existentes en la bibliografía (esquema 17). Estos productos sí pudieron ser detectados por espectrometría de masas, únicamente en el caso de anilinas menos ácidas como anilina 2l y 4-metoxianilina, 2m, ya que en estos casos el rendimiento de la oxazolidinona correspondiente es muy bajo, entre el 15 y el 22 %. Tampoco se obtuvieron anillos de 10, 15, 20 o más miembros, como en el caso de las arenosulfonamidas.
I.3. Resultados y Discusión
1 + 2
Pd(0)
ArNH OCO2Et
Pd(0)
ArN
Pd
7 8
6 5
N N Ar
Ar