A modulação da neurotransmissão colinérgica no HD de ratos não- anestesiados, por meio do bloqueio da liberação de ACh ou por meio do bloqueio seletivo e não-seletivo de receptores muscarínicos, não alterou os parâmetros cardiorrespiratórios basais ou as respostas cardiorrespiratórias do quimiorreflexo.
Sabe-se que as respostas autonômicas cardiovasculares podem ser também estimuladas como parte de uma resposta comportamental mais complexa, como atividade física ou estresse. Essas mudanças são orquestradas por uma complexa rede de neurônios de estruturas suprabulbares presentes em áreas como córtex límbico, amígdala e hipotálamo que se projetam para os centros de integração autonômica (SALMAN, 2016).
Nosso grupo de pesquisa têm reunido estudos avaliando a participação de estruturas suprabulbares e límbicas na neuromodulação cardiovascular frente a estímulos aversivos, como o estresse de restrição e o medo condicionado ao contexto (GRANJEIRO et al., 2012; MORAES-NETO et al., 2014; RESSTEL et al., 2006; RESSTEL; CORRÊA, 2006; SCOPINHO et al., 2013). Está bem estabelecido que o estresse agudo ou estímulos aversivos promove respostas cardiovasculares caracterizadas por aumento da atividade simpática, da FC e da PA (SALMAN, 2016). Estudos do nosso grupo também tem investigado o papel de estruturas límbicas, tais como, hipocampo e córtex pré-frontal medial na modulação do baro ((FERREIRA-JUNIOR et al., 2013), (FERREIRA-JUNIOR et al., 2012), (FERREIRA-JUNIOR, 2015)) e do quimiorreflexo ((KUNTZE,L.B 2016), (KUNTZE et al., 2016)) mesmo na ausência de estímulos aversivos. Todavia, ao menos no tange ao sistema colinérgico, nenhum estudo havia investigado a participação deste sistema no hipocampo na modulação das respostas cardiorrespiratórias induzidas pela estimulação quimiorreflexa.
Estudos de imunohistoquímica revelam uma ampla população de receptores muscarínicos no SNC, e também no HD (LEVEY et al., 1995). De fato, o hipocampo é uma estrutura do sistema límbico altamente inervada pela neurotransmissão colinérgica provenientes do núcleo septal medial e da banda
diagonal de Broca (PAUL et al., 2015). Nele, estão presentes receptores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos, já tendo sido identificado, por estudos moleculares, os 5 subtipos de receptores muscarínicos (PICCIOTTO; HIGLEY; MINEUR, 2012). Em nosso estudo, tanto o bloqueio da produção endógena de acetilcolina, por meio do bloqueio da captação da colina com hemicolínio, conforme já realizado em outro estudo (ANTERO, 2013), quanto o bloqueio de receptores muscarínicos com atropina não foi capaz de modificar o padrão da resposta do quimiorreflexo, bem como não alterou os níveis cardiorespiratórios basais. Esses dados sugerem que o sistema colinérgico do hipocampo não parece participar da modulação tônica e quimiorreflexa cardiorespiratória. Entretanto, como as duas ferramentas farmacológicas supracitadas, hemicolínio e atropina, agem de forma não seletiva, abolindo completamente a transmissão colinérgica ou bloqueando não seletivamente receptores muscarínicos, poderia se questionar, se a ausência de efeitos não se deveria a uma interferência indiscriminada sobre receptores pós-sinápticos ou auto- receptores. Estudos utilizando camungondos geneticamente modificados revelam a presença de autorreceptores muscarínicos inibitórios no HD (ZHANG et al., 2002). Além disso, dados de estudos funcionais apóiam a existência de auto-receptores muscarínicos em várias áreas encefálicas (BAGHDOYAN; LYDIC; FLEEGAL, 1998; DOUGLAS; BAGHDOYAN; LYDIC, 2001). A presença de autorreceptores é definida como receptores localizados pré-sinápticamente que respondem ao próprio neurotransmissor liberado pelo neurônio com a finalidade de controlar a liberação por mecanismo de feedback. Portanto, como nos estudos envolvendo microinjeção, não podemos exercer uma ação seletiva de modulação sobre receptores pós-sináticos ou auto-receptores, é possível que isso seja um fator determinante da ausência de efeito frente à modulação farmacológica empregada. Os autorreceptores estão localizados nos terminais pré-sinápticos no hipocampo (MOOR et al., 1995), e o receptor muscarínico M2 representa o subtipo predominante no hipocampo e no córtex cerebral (ZHANG et al., 2002).
Não podemos descartar também, a hipótese de que os volumes de microinjeção empregados não tenham sido capazes de bloquear completamente toda a extensão do HD e que isso seja um fator para a ausência de efeito, ainda que volumes semelhantes tenham sido empregados
em outros estudos do grupo e tenham exercido efeito tanto sobre o baro quanto sobre o quimiorreflexo (ANTERO, 2013; FERREIRA-JUNIOR, 2015; KUNTZE, 2016; KUNTZE et al., 2016).
Objetivando exercer uma ação mais discriminada sobre subtipos distintos de receptores muscarínicos, executamos também protocolos empregando drogas bloqueadoras seletivas de receptores M1 e M3.
A escolha destes bloqueadores foi baseada em estudos anteriores de nosso grupo de pesquisa em que foi demonstrada a participação dos receptores muscarínicos M1/M3 do hipocampo na modulação de respostas ao MCC (ANTERO, 2013).
Os antagonistas escolhidos foram o J104129 fumarate, que possui afinidade semelhante para receptores muscarínicos do subtipo M1 e M3 e a pirenzepina, que na dose empregada, age seletivamente sobre o subtipo (M1) (ANTERO, 2013). Nenhuma das drogas seletivas administradas no hipocampo foi capaz de modificar os níveis cardiorrespiratórios basais ou as respostas induzidas pela ativação dos quimiorreceptores periféricos, sugerindo que o sistema colinérgico no HD não parece participar da modulação autonômica cardiorespiratória.
Em contrapartida, estudos em gatos têm mostrado que a estimulação elétrica do hipocampo em mamíferos resulta em alterações autonômicas, de pressão arterial, frequência cardíaca, e mudanças comportamentais, como reações defensivas e agitação (MACLEAN; DELGADO, 1953). Estudo de Ruit e Neafsey (1988) em ratos também mostrou que a estimulação elétrica ou química com microinjeção de glutamato no HD ou do HV leva a diminuição da PAM, FC e frequência respiratória. Essas evidências apontam para uma potencial participação do hipocampo sobre o controle visceral. Todavia, nestes estudos a modulação do hipocampo sobre controle reflexo cardiorespiratório, assim como o papel do sistema colinérgico do HD na modulação destas respostas não foi investigado. Um estudo de Hori e colaboradores (1995), investigou a participação de três subtipos de receptores muscarínicos na mediação das respostas cardiovasculares induzidas pela microinjeção intra-HD de uminibidor reversível da AChE. No estudo mencionado, primeiramente, a neostigmina foi microinjetada no HD de ratos, e observou-se aumento da
pressão arterial e diminuição da frequência cardíaca. Em seguida, foram administrados metilatropina (antagonista não-seletivo de receptores muscarínicos), pirenzepina (antagonista seletivo de receptor muscarínico M1), galamina (antagonista de receptor muscarínico M2) ou 4-DAMP.(antagonista de receptores muscarínicos M1/M3). Dentre as drogas citadas, apenas a pirenzepina foi capaz de bloquear os efeitos induzidos pela injeção intra-HD de neostigmina, sugerindo que a resposta pressora e bradicárdica seria mediada por receptor muscarínico do subtipo M1. Estudos recentes de Kuntze e colaboradores (KUNTZE,L.B 2016; KUNTZE,L.B et al., 2016) investigaram a participação do hipocampo na modulação das respostas quimiorreflexas. Neste estudo foi induzido o bloqueio do hipocampo dorsal e ventral com CoCl2 e os efeitos sobre as respostas cardiorespiratórias quimiorreflexas foram avaliados. O CoCl2 no HV, mas não no HD alterou a resposta bradicárdica do quimiorreflexo (KUNTZE,L.B et al., 2016). Todavia, o antagonismo de receptores NMDA no HD atenou a resposta hipertensora e potencializou a resposta bradicárdica do quimiorreflexo (KUNTZE,L.B 2016). Os estudos de Kuntze e de Hori se contrapõem aos nossos resultados em que o bloqueio colinérgico no hipocampo não afetou os parâmetros cardiorespiratórios basais ou induzidos pela ativação quimiorreflexa.
Há evidências consistentes de que a neurotransmissão colinérgica presente no SNC exerce controle sobre a função cardiovascular (KUBO, 1998a). É relatado que a administração intracerebroventricular (i.c.v), incluindo ventrículo lateral, terceiro ventrículo e a cisterna magna, de agonistas colinérgicos ou de inibidores da AChE levam a resposta pressora (BREZENOFF; XIAO, 1989; KUBO, 1998b).
Entretanto, um interessante achado é que drogas que interferem na neurotransmissão colinérgica, como os antagonistas de receptores colinérgicos muscarínicos e depletores da acetilcolina, não produzem alterações cardiovasculares em ratos normotensos (BREZENOFF; CAPUTI, 1980; BREZENOFF; XIAO, 1989). No estudo de Brezenoff e colaboradores a injeção i.c.v de hemicolínio em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) foi capaz de diminuir a PAM e FC de maneira dose-dependente. No entanto, nesse mesmo trabalho, a microinjeção i.c.v de hemicolínio em ratos Wistar Kyoto (WKY) normotensos não foi capaz de diminuir a PAM. Ao mesmo tempo, relata-se que
a atividade da neurotransmissão colinérgica está aumentada em ratos SHR quando comparados com ratos normotensos (KUBO, 1998a; KUBO; TATSUMI, 1979). Esses dados sugerem que os neurônios colinérgicos centrais envolvidos na regulação da pressão sanguínea não parecem estar ativos tonicamente, mas parecem desempenhar um papel modulatório da função simpática em condições fisio-patológicas específicas, como o estado de hipertensão (KUBO, 1998b). Posteriormente, esses achados foram observados e confirmados, sugerindo que a resposta pressora é mediada por meio da estimulação de receptores muscarínicos centrais (KUBO et al., 2002). Apesar do fato dos estudos mencionados não terem avaliado o papel do sistema colinérgico no HD, é possível que um princípio semelhante se aplique a este núcleo, em que a transmissão colinérgica não desempenharia um papel primordial no estado de normotensão, como é o caso dos animais investigados em nosso estudo.
O envolvimento da neurotransmissão colinérgica na regulação do estresse também se mostra evidente a partir de estudos em que o estresse agudo ou estresse de restrição aumentaram a liberação de ACh ou induziram a expressão de genes que regulam a disponibilidade da ACh no hipocampo. (ANTERO, 2013; PAUL et al., 2015). De fato, o hipocampo é uma estrutura límbica envolvida na regulação do estresse e cognição (GILAD, 1987; HERMAN; CULLINAN, 1997; PAUL et al., 2015; PICCIOTTO; HIGLEY; MINEUR, 2012). A ativação da neurotransmissão colinérgica no hipocampo é considerada um aspecto importante nas respostas adaptativas frente ao estresse e é influenciada por estímulos hormonais e neurais (PAUL et al., 2015). A neurotransmissão colinérgica parece inicializar a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e consequentemente, influenciar a secreção de glicocorticoides (GILAD et.al 1987). Gilad e colaboradores (1985) demonstraram que a ativação do eixo HPA induzido pelo estresse de restrição em ratos, que resulta no aumento de corticosterona circulante, pode ativar a neurotransmissão colinérgica no hipocampo. Isso indica que os neurônios septo-hipocampais colinérgicos são sensíveis a mudanças de níveis de corticosterona livre. Portanto, o eixo HPA parece exercer um papel importante na adaptação ao estresse pela modulação da atividade hipocampal. Desse modo, a neurotransmissão colinérgica no HD estaria envolvida na regulação da resposta ao estresse por meio do eixo HHA.
Baseados nas evidências da literatura que demonstram que a ativação quimiorreflexa promove além de complexos ajustes cardiorespiratórios, também induz uma resposta comportamental importante (FRANCHINI; KRIEGER, 1993) e nas evidências de modulação colinérgica (FERREIRA- JUNIOR, 2015; HORI et al., 1995) e glutamatérgica (KUNTZE,LB 2016) hipocampal sobre a modulação tônica e reflexa, acreditávamos que a modulação do sistema colinérgico no HD afetaria de alguma maneira as respostas induzidas pelo quimioreflexo, mesmo em condições não estressantes. Contrariamente a nossa hipótese inicial, nossos resultados indicam que os ajustes transitórios promovidos pela ativação quimiorreflexa com KCN, não parecem depender diretamente do sistema colinérgico hipocampal.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os resultados do nosso estudo sugerem que a neurotransmissão colinérgica no HD não parece participar ativamente no processamento das respostas cardiorespiratórias induzidas pela ativação dos quimiorreceptores periféricos. Todavia, baseado nas evidências da literatura, não podemos descartar a mediação das respostas quimiorreflexas, por meio de outros sistemas de neurotransmissão existentes no HD, assim como não podemos descartar a participação do sistema colinérgico hipocampal na mediação de respostas reflexas em estados aversivos ou fisiopatológicos.
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