Relation structure-activité antioxydante

Plusieurs auteurs ont remarqué que l’activité antioxydante était améliorée lorsque la molécule possédait une fonction catéchol, une double liaison entre C2-C3 dans le cycle C et une planéité de la molécule. Ces éléments structuraux conduiraient probablement en la

formation d’un radical stable en raison de nombreux groupes phénoliques et d’une délocalisation électronique étendue.

ƒ Définition des paramètres impliqués dans les processus de piégeage de radicaux

Un antioxydant peut jouer son rôle soit par un mécanisme de transfert de proton, soit par un mécanisme de transfert mono-électronique (124).

Le mécanisme par transfert de proton (abstraction d’un atome d’hydrogène de l’antioxydant par un radical libre) est particulièrement important dans le cas de l’inhibition de la peroxydation des lipides. Pour que ce mécanisme soit vraiment efficace, le radical phénoxy formé doit être relativement stable. L’efficacité de l’antioxydant dépend donc de la stabilité du radical phénoxy, c'est-à-dire de son nombre de liaisons hydrogènes et des effets de conjugaison et de résonance. L’enthalpie de dissociation de liaison (BDE) de la liaison O-H est un paramètre important pour évaluer l’activité antioxydante (121, 124). En effet, plus cette liaison est faible, plus la réaction avec le radical libre sera facilitée.

Le deuxième mécanisme est un transfert mono-électronique de l’antioxydant vers le radical libre conduisant à la formation d’un radical cation. Cette réaction n’est en réalité que la première étape d’une succession d’équilibres acido-basiques et de transferts électroniques. Dans ce cas le paramètre énergétique important pour l’évaluation de l’activité antiradicalaire est le potentiel d’ionisation (IP).

Deux paramètres sont donc particulièrement étudiés :

- la stabilité du radical

- les enthalpies de formation des radicaux par rapport à la molécule parent c'est-à-dire la DBE et l’IP

ƒStructure des radicaux et relation avec leur propriété anti-radicalaire

La stabilité des radicaux aryloxy générés par abstraction d’un atome d’hydrogène d’un hydroxyle phénolique et du radical cation formé par abstraction d’un électron de la HOMO et les enthalpies de dissociation de liaison O-H et du potentiel d’ionisation ont été évalués par modélisation moléculaire en utilisant la mécanique quantique (semi-empirique, ab initio). Ces

études ont porté uniquement sur les flavonoïdes non glycosylés et majoritairement sur la quercétine dont les caractéristiques structurales de ces radicaux sont indiquées dans le tableau I.7.

Tableau I.7. analyse conformationnelle des radicaux de la quercétine

Référence Méthode de calcul Structure des radicaux de la quercétine

Erkoç et al. 2003 (115)

i) Analyse conformationnelle par MM (MM+) ii) Optimisation par méthode semi-empirique (AM1)

Etude des 5 radicaux aryloxy

Structure : structure plane pour les radicaux, présence d’excès de charge sur OH (pouvant intervenir dans leur activité biologique) Propriétés électroniques : E_liaison : -3630 à -3644 kcal/mol

∆H : -181 à -195 kcal/mol Eg : α 7.7–8.5 eV et β 6.5-8.0 eV µ : 1-5 D

Radical 4’-OH (5D) : le plus interactif avec l’environnement

Russo et al. 2000 (113)

Optimisation par AM1 et PM3

Etude des 5 radicaux aryloxy

Structure : radicaux O3H et O4’H sont isoénergétiques et les plus stables, pour radical O₃H distortion du cycle C, pour les autres radicaux structure presque plane avec angle entre 10° et 20°, présence de liaisons H en nombre variable suivant le radical, délocalisation électronique et densité de spin différentes suivant le radical

Radical O₃H densité de spin sur le C2

Radical O_4’H densité de spin identique sur C_1’, C_3’, C_5’, C₃

Van acker et al. 1996 (39) i) Analyse conformationnelle par MM (AMBER) ii) optimisation méthode ab initio (STO-3G) Etude du radical en O4’

Structure : structure plane, liaison hydrogène de la partie catéchol stabilise le radical, 84 % de la densité de spin reste sur la position d’abstraction du H

Corrélation entre la différence d’enthalpie de formation du radical et du flavonoïde parent avec le potentiel d’oxydation de demi-oxydation pour les flavones

Trouillas et al. 2006 (125)

Optimisation par DFT (Density Functional Theory)

Etude des 5 radicaux aryloxy BDE 4’-OH< 3’-OH<3-OH

La comparaison des études par modélisation des radicaux phénoxy de la quercétine et des observations expérimentales indiquent que le radical en O_4’-H est probablement l’espèce radicalaire formée. Cependant, les radicaux en O3H (∆E : 0.22 kcal/mol) et O3’H (∆E : 1.96 kcal/mol ont des énergies proches (113).

Les radicaux de la quercétine ont été décrits généralement comme plan ou avec un faible angle entre le noyau B et le reste de la molécule. Cette structure plane autorise une délocalisation électronique entre les différents noyaux. Les liaisons hydrogènes sont conservées par rapport à la molécule parent. Par contre, les valeurs obtenues pour la distribution de densité de spin sont variables en fonction de la méthode de calcul. Néanmoins, une délocalisation importante de la densité de spin a été corrélée avec une bonne activité

anti-oxydante (121). Les facteurs structuraux des radicaux des flavonoïdes non glycosylés nécessaires à l’obtention d’un bon antioxydant sont présentés dans le tableau I.8.

Tableau I.8. éléments structuraux nécessaires à une bonne activité antioxydante dans le cas des deux mécanismes par transfert d’hydrogène et d’électron

Mécanisme par abstraction d’hydrogène Mécanisme par transfert mono-électronique

Formation du radical : les OH du cycle B sont les plus adaptés pour le transfert d’hydrogène (O4’)

Structure : radical plan, présence de fonction catéchol sur cycle C (stabilisation par liaison hydrogène), d’une double liaison C2-C3 et C4=O (délocalisation électronique)

La présence d’une liaison H sur la partie catéchol confine la densité de spin sur l’oxygène (≈ 84 %)

Critère : BDE < 80 kcal/mol pour avoir une activité anti-radicalaire par rapport au DPPH ou à l’ABTS^+●

Flavonoïde : quercétine, taxifoline, lutéoline, épicatéchine, cyanidine

Formation du radical : localisation de la densité de spin variable en fonction du flavonoïde

Structure : radical plan (sauf pour taxifolin Θ : 101°), éléments structuraux permettant une délocalisation électronique sur toute la molécule (double liaison C2-C3 et C4=O), conservation des liaisons H par rapport à la molécule parent

Critère : IP le plus faible possible (relié à l’énergie de la HOMO)

Flavonoïde : quercétine, apigènine, lutéoline, épicatéchine, kaempférole O O Θ = 0 O O OH O O ^H Θ = 0 radical isoénergétique liaison hydrogène

Plusieurs études sur les flavonoïdes et des molécules analogues (124-127) ont relié l’activité antiradicalaire aux enthalpies de dissociation des OH phénoliques. Le potentiel d’ionisation a été aussi corrélé avec les données expérimentales d’activité antiradicalaire mais d’une manière moins précise (125, 128). Il semblerait donc que le mécanisme par transfert d’atome d’hydrogène soit la voie prépondérante dans l’activité antioxydante des flavonoïdes même en milieu aqueux.

4.3. Corrélations quantitatives (QSAR) et qualitatives (SAR)