Relation entre l’augmentation précoce de la rigidité artérielle sous AAD et la progression

Conclusion 3 : Une augmentation de la rigidité artérielle précoce sous AAD est associes à un

haut risque de progression à 6 mois de suivi.

La troisième partie de ce travail consistait à étudier l’association entre l’augmentation précoce de rigidité artérielle observée dès 7 à 10 jours de traitement et la progression tumorale. Nous avons montré qu’une augmentation de 1m/s de la rigidité aortique prédisait une augmentation de 24% du risque de progression et une augmentation de 1m/s de la rigidité carotidienne prédisait une augmentation de 34% du risque de progression tumorale. Ce résultat est surprenant car on s’attendait plutôt à ce qu’une augmentation de la rigidité artérielle reflète l’efficacité du traitement au sein de la tumeur et donc serait associée à une moindre progression.

Les vaisseaux tumoraux sont profondément anormaux, tortueux, désorganisés et très perméables, avec une paroi hétérogène avec peu ou pas de cellules endothéliales à certains endroits (170,171) La première hypothèse sur l’effet des AAD décrite dans la littérature était qu’ils détruisaient préférentiellement les vaisseaux issus de l’angiogénèse tumorale. Cette vision a été remise en question depuis quelques années avec la mise en avant d’une deuxième hypothèse qui est que le microenvironnement tumoral caractérisé par une forte hypoxie et une haute pression interstitielle due à l’infiltration de liquide favorise la progression tumorale et la résistance aux chimiothérapies (170,171). Il a été ainsi montré dans des modèles animaux, que les AAD pouvaient à bonne exposition normaliser la structure des vaisseaux sanguins et lymphatiques anormaux qui généraient un microenvironnement hostile par diminution de la perméabilité vasculaire (172,173) et une diminution de la surface et de la densité des vaisseaux (173,174) entrainant une augmentation du débit sanguin intra-tumoral, réduisant ainsi l’hypoxie et facilitant l’accès des antiancancéreux au sein de la tumeur améliorant ainsi le pronostique. Chez des patients atteints de cancer rectal, il a été montré qu’après administration de bevacizumab, le réseau vasculaire tumoral était moins dense mais plus régulier, induisant une augmentation du débit sanguin intra-tumoral (175). De plus, dans les essais cliniques évaluant l’efficacité et de tolérance du bevacizumab, il a été montré que l’association du bevacizumab à d’autres chimiothérapies était plus efficace que le bevacizumab seul ou la chimiothérapie seule, c’est la raison pour laquelle le bevacizumab est actuellement dans l’ensemble des indications administré

Pharmacologie des antiangiogéniques : effet sur les propriétés élastiques des grosses artères

162 en association avec d’autres chimiothérapies (26-32). Toutes ces évidences sont en faveur d’une normalisation des vaisseaux par les antiangiogéniques à dose « appropriée ».

Nos résultats sont aussi cohérents avec cette seconde hypothèse concernant l’effet des antiangiogéniques. Une augmentation importante de la rigidité artérielle traduirait un effet excessif des AAD, détruisant les vasa-vasorum et autres petits vaisseaux et entrainant une fibrose au niveau de la paroi artérielle. Cette observation au niveau des grosses artères reflèterait l’effet des AAD au niveau des vaisseaux tumoraux. La fibrose résultante et la destruction des petits vaisseaux pourraient limiter la pénétration du traitement et par conséquent son efficacité, expliquant un plus haut risque de progression chez les patients ayant une augmentation importante de la rigidité artérielle.

Nous avons confirmé la robustesse de nos résultats en faisant une analyse sur un sous-groupe de patients atteint de cancer du rein (N=27). En effet une augmentation précoce de la rigidité carotidienne était associée à une augmentation de 19% du risque de progression à 6 mois de suivi (HR=1.19 [0.81-1.74] P=0.08). Cependant, en raison d’un manque de puissance et du fait que les patients traités par AAD dans le cancer du rein progressent moins rapidement (médiane de progression = 10.7 mois) (176) que d’autres types de cancer, nous n’atteignons pas la significativité statistique avec un p=0.08.

Dans ce travail, nous n’avons pas trouvé d’association entre l’augmentation précoce de la rigidité artérielle et la mortalité liée au cancer.. Ce résultat peu aussi s'expliquer par le fait que près de la moitié des patients qui constituent la cohorte sont des patients traités pour un cancer du rein métastatique pour lequel le sunitinib a montré son efficacité et pour lesquels la médiane de survie est de 23.9 mois. (176) Par conséquent 6 mois est certainement une durée un peu courte pour juger de la mortalité.

Autre résultat important, négatif cette fois, est que nous n’avons pas retrouvé d’association entre l’augmentation de pression et la moindre progression ou mortalité liées au cancer, contrairement à certaines études montrant que l’augmentation de pression était associée à un plus faible risque de progression et de mortalité et proposant ce paramètre comme un marqueur précoce d’efficacité des AAD. Une explication possible est que l'augmentation de pression dans notre étude est plus faible que celle rapportée dans les études positives. La plupart des études positives ont utilisé comme critère une augmentation de +20mmHg de la pression systolique. En se basant sur une dizaine d’articles de la littérature comparant les pressions avant et au cours du traitement, on constate que l’augmentation de pression systolique observée sous AAD est en moyenne de

163 +14.5 mmHg. D’où le fait que dans notre étude nous ne retrouvions pas d’association avec la progression ou la mortalité puisque nous observons une augmentation maximale de pression systolique moyenne de +9.6 ± 15.2mmHg et une augmentation maximale de pression diastolique moyenne de +6.4 ± 8.8mmHg. La pertinence de l’augmentation de +20mmHg de la pression