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Durante as últimas três décadas, duas estratégias terapêuticas diferentes têm sido escolhidas para bloquear os efeitos dos estrogénios a nível dos RE, usando dois tipos de compostos, os moduladores selectivos dos receptores de estrogénios (SERMs) que são tipo-tamoxifeno ou anel-fixo, e os anti-estrogénicos puros (SERDs) (98). Os SERMs ligam aos RE interferindo com os processos de transcrição mediados pelo receptor, dado que permitem a ligação de co-repressores em vez de co-activadores (99). Os SERDs são antagonistas puros dos RE, pois após ligação ao receptor induzem a sua destruição. Os SERMs são exemplos de compostos que exibem actividade estrogénica tecido-específica (100). Um SERM ideal seria aquele que não teria qualquer efeito estimulador na mama e útero, e que bloqueasse a acção dos estrogénios nesses tecidos, mas que actuasse como agonista de estrogénios no osso, fígado, sistema cardiovascular e sistema nervoso central (101).

18 O citrato de clomifeno, foi aprovado pela “Food and Drug Administration” (FDA) em 1967 e a meio da década de 70, é aprovado o tamoxifeno, seguido do toremifeno e raloxifeno (Figura 8). Ao contrário do que se verifica com os estrogénios, os antagonistas de estrogénios induzem uma alteração na conformação do receptor que leva a uma associação com complexos co-repressores o que resulta na diminuição da transcrição de genes (102). Os SERMs, como tamoxifeno e raloxifeno, apresentam actividade agonista/antagonista e podem estimular ou inibir a função do RE dependendo do tecido, célula ou gene em questão (57), pelo que se classificam como SERMs.

Figura 8. Moduladores selectivos dos receptores de estrogénio.

O raloxifeno apresenta perfil agonista/antagonista tecido-específico semelhante ao tamoxifeno, mas revela maior actividade agonista no osso e menos no útero, o que justifica a sua administração em quadros de osteoporose e osteopenia (100). Está ainda em avaliação a sua capacidade de prevenção a nível de cancro da mama. O tamoxifeno classificado inicialmente, apenas, como um anti-estrogénico não esteróide (Figura 8) demonstrou um efeito parcialmente agonista tipo-estrogénio (12). Este fármaco tem sido usado como a principal terapia hormonal em cancros da mama em estado inicial ou avançado (103). Recentemente o seu uso foi também alargado à terapia preventiva em doentes com elevado risco de contrair a doença (104).

O perfil agonista/antagonista do tamoxifeno depende do tecido em que actua (Figura 9), assim, na mama o tamoxifeno liga ao RE, induz uma alteração conformacional e consequente recrutamento de co-repressores, o que bloqueia a transcrição. No útero e tecido ósseo a ligação ao RE activa o recrutamento de co-activadores e induz transcrição de genes. A terapia prolongada com tamoxifeno está associada a um aumento do risco de cancro do endométrio, eventos isquémicos cerebrovasculares, eventos tromboembólicos venosos profundos, afrontamentos e hemorragia vaginal (105). O efeito tóxico mais importante é o desenvolvimento de cancro do endométrio, o que pode estar relacionado com a indução de hiperplasia endometrial, efeito semelhante ao estrogénio e que pode ser considerada uma alteração pré-maligna. Os outros efeitos incluem o

19 aumento do risco de malignidade a nível gastrointestinal, alterações nos factores de coagulação e quistos benignos no ovário (106-108). A nível oftalmológico também existem alguns relatos de toxicidade em doentes tratadas com tamoxifeno, independentemente da dose administrada, pelo que, doentes com queixas visuais devem ser observadas atentamente (109, 110).

Figura 9.Diferentes estruturas dos RE e recrutamento de co-reguladores por agonistas dos RE e SERMs. Com a ligação de estradiol ou SERM, o receptor sofre alteração conformacional,

que condiciona a actividade de acordo com a natureza do ligando. A conformação do RE regula o recrutamento de proteínas co-reguladoras específicas de transcrição. Alguns co-activadores ligam- se à forma activa do RE (ligação-agonista) e activam a transcrição, ao passo que co-repressores interagem com a ligação-antagonista do RE e inibem a transcrição. Adaptado de Deroo e Korach (111).

Até ao momento não foram descritos efeitos teratogénicos, no entanto, doentes em pré-menopausa ou em idade fértil, devem ter especial atenção a nível de contracepção, caso iniciem tratamento com tamoxifeno. Raramente acontecem casos de vasculite e colestase associadas a terapia com tamoxifeno, reversíveis após suspensão do fármaco (112). A terapia superior a cinco anos não é recomendada porque não aumenta os benefícios, mas aumenta o risco de efeitos adversos, e os doentes podem desenvolver resistência ao fármaco pois este começa a exercer efeito agonista no tumor, piorando o prognóstico (113, 114).

A terapia com tamoxifeno também aparece relacionada com efeitos estrogénicos benéficos, como diminuição das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e diminuição de doenças cardíacas em mulheres pós-menopáusicas (115, 116). O seu uso prolongado preserva a densidade mineral óssea da coluna lombar em mulheres pós-menopáusicas

20 (117, 118). O tamoxifeno usado como terapia adjuvante reduz em cerca de 50% a incidência de cancro da mama contralateral (17), reduz recorrências e o número de mortes em mulheres com cancro da mama estrogénio-dependente. No entanto, o uso a longo prazo revela resistências e toxicidade que ameaçam a vida (119). Uma percentagem considerável (23-40%) de pacientes suspende a terapia com tamoxifeno devido a problemas de tolerância e cerca de 63% relatam episódios de reacções adversas (120, 121). A resistência de novo ou adquirida ao tamoxifeno ocorre muito frequentemente o que limita a eficácia e o uso deste composto. A via de sinalização por factores de crescimento, que activa as vias genómica e não genómica do RE, tem um papel chave no mecanismo de resistência adquirida ao tamoxifeno (37).

Mais recentemente têm sido desenvolvidos anti-estrogénicos puros, que não apresentam propriedades agonistas (122). O fulvestrant (Figura 10) é o primeiro de um novo grupo de antagonistas dos RE, que, devido ao seu modo de acção, pode ser efectivo em sequência com outros agentes endócrinos (123). Este fármaco inibe competitivamente a ligação de estradiol ao RE, conduzindo à diminuição da dimerização do receptor, baixa os níveis celulares de RE e bloqueia a transcrição de genes regulados pelos RE, incluindo o receptor de progesterona (124, 125).

Enquanto o tamoxifeno bloqueia apenas uma das funções de activação de transcrição do RE, a AF1, o fulvestrant bloqueia a AF1 e a AF2, pelo que não tem actividade agonista estrogénica (126). O fulvestrant além de bloquear todos os domínios de activação da transcrição induzida pelo RE também induz a destruição do RE (90). Estudos comprovaram que 41% das mulheres em que os inibidores da aromatase e o tamoxifeno não foram eficazes respondem ao fulvestrant (17).

Figura 10. Estrutura química do fulvestrant (SERD).

O fulvestrant demonstrou eficácia em casos de resistência a tamoxifeno e é pelo menos tão activo como o inibidor da aromatase de terceira geração, anastrozol (123). A diminuição dos níveis celulares de RE pelo fulvestrant parece reduzir a probabilidade de resistência-cruzada com outras terapias endócrinas que ocorrem via “cross-talk” entre as vias de sinalização do EGF e o RE (127). Esta redução na resistência faz com que o fulvestrant possa permanecer eficaz após a sequência de outros agentes endócrinos, e

21 também outros agentes possam permanecer eficazes depois do fulvestrant, caso este seja usado no tratamento sequencial inicial (128-130).

Relativamente a efeitos adversos, os dados disponíveis e de acordo com o “National Cancer Institute”, relatam casos de fadiga, afrontamentos, náuseas, anorexia, artralgias, mialgias, diarreia, dificuldades neurosensoriais, dispeneia, angioedema e tromboembolismo venoso (131).