RAPPEL SUR LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION ET DE

Les préparations doivent être réalisées dans le respect des bonnes pratiques de préparation (BPP) [24] et des bonnes pratiques de fabrication (BPF) [25].

La reconstitution des cytotoxiques et des médicaments de type thérapies ciblées répond à trois grands principes :

La protection du patient :

 Le bon médicament, au bon moment, à la bonne dose, pour le bon patient;  Une préparation stérile et apyrogène.

La protection du manipulateur (contaminations possibles par voie cutanée, respiratoire ou digestive) :

 Equipements de protection individuelle;

 Formation et validation des connaissances et compétences. La protection de l’environnement :

 Locaux et matériels adaptés ;  Procédures validées.

I.1 La production aseptique

La préparation des médicaments stériles impose des exigences particulières en vue de réduire les risques de contamination microbienne, particulaire et pyrogène. Pour cela, les BPP et BPF [24, 25] décrivent la spécificité des conditions de réalisation de préparations aseptiques. Il existe en effet trois principaux procédés de préparation stérile : la stérilisation terminale, la filtration stérilisante et la préparation aseptique (en système clos ou non). La préparation aseptique est la plus employée dans la reconstitution des cytotoxiques. Ainsi, les matières premières ainsi que les dispositifs médicaux utilisés sont bien évidemment stériles.

13  Préparation en système clos

Il s’agit d’un système de transfert sans aiguille, stérile avec une connexion Luer Lock® qui permet un transfert de produit sans contact avec l’extérieur hormis via le filtre permettant la prise d’air. Selon la définition des BPP [24], un système clos est un procédé de répartition aseptique permettant le prélèvement et le transfert d’un produit stérile vers un autre contenant stérile dans lequel les systèmes de fermeture des contenants et le matériel de transfert restent en place pendant toute la durée du processus de transfert, uniquement assuré par une aiguille stérile, une tubulure stérile ou tout autre dispositif de transfert stérile. Le transfert du produit stérile est réalisé de telle manière qu’il ne soit jamais en contact avec l’environnement. Sauf en cas d’un risque toxique, il peut être admis que le prélèvement d’une solution stérile à partir d’une ampoule dans un environnement de classe A peut être considéré comme un transfert en système clos si celui-ci est immédiat. Cependant, l’utilisation des flacons avec un bouchon en élastomère irrésistible est préférable.

Une autre définition est donnée par NIOSH (National Institute for Occupational Safety and Health) et stipule qu’un système clos est un dispositif qui empêche mécaniquement le passage de contaminants extérieurs dans le système ainsi que toute fuite de substances dangereuses, sous forme liquide ou vapeurs, vers l’extérieur. Les dispositifs de transfert en système clos sont variés et permettent une nette diminution de la contamination chimique. En effet, même s’il évite le contact avec le produit, ces systèmes dits clos nécessitent tous une prise d’air extérieur ce qui restreint leur utilisation en atmosphère aseptique [26, 27].

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Connection Luer Lock La reconstitution des cytotoxiques utilise des « spikes » comme présentés sur la figure ci-dessous :

Figure 1: Mini-spike de préparation ventilé pour l’injection et/ou le prélèvement des

liquides

Il existe en revanche de « vrais » systèmes clos comme le système « Phaseal® » ( figure 2) [28] qui lui n’entraîne aucun contact avec l’environnement extérieur. Il peut donc être utilisé dans des zones non contrôlées comme les services de soins. Enfin, si la préparation est réalisée en système clos, avec du matériel stérile et non réutilisable (seringues, aiguilles, système de filtration, contenant final) et avec des matières premières stériles, le risque de contamination microbiologique est considéré comme faible.

Figure 2 : a-système avec chambre d’expansion : Phaseal® ; b - système avec filtre :

Tevadaptor® ; c - système avec filtre : Clave® ; d -système avec filtre : Smartsite®. Filtre de l’air

15 I.2 Locaux, Zones d’Atmosphère Contrôlée (ZAC)

Les ZAC sont classées entre autre en fonction de la qualité microbiologique et particulaire de l’air. Afin de satisfaire aux conditions requises « en activité », ces zones sont conçues de manière à atteindre des niveaux définis de propreté de l’air au « repos » et « en activité». On entend par « au repos », la situation où l’installation avec le matériel de production en place est achevée et opérationnelle, sans que les opérateurs soient à leur poste. On entend par « en activité », la situation où les installations fonctionnent selon le mode opératoire défini et en présence du nombre prévu de personnes. Le tableau III présente les caractéristiques particulaires et microbiologiques des différentes ZAC.

Tableau III: Caractéristiques particulaires et surveillance microbiologique des différentes

ZAC

La norme ISO 14644-1 [29] relative à la classification particulaire de l’air propose une classification plus large mais qui est reprise dans les BPF et BPP [24, 25]. Elle décrit également les modalités de prélèvement de l’air, les fréquences des contrôles et les types de compteurs particulaires.

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Tableau IV: Classes particulaires suivant la norme ISO 14644-1

I.3 Critères de choix de la ZAC

Le choix de la ZAC se fait avant tout en fonction du niveau de risque de contamination microbiologique des préparations et en fonction des installations choisies. Comme il a été dit plus haut, le travail en système clos engendre un risque de contamination microbiologique faible pour lequel les BPP [24] proposent les recommandations suivantes :

Tableau V: Classes de ZAC en fonction de l’installation pour un risque de

contamination microbiologique faible

Zone de préparation Environnement immédiat

Isolateur en surpression Classe A Classe D Isolateur en dépression Classe A Classe C Hotte à flux laminaire Classe A Classe C

Les BPF [25] recommandent plutôt une zone de classe B en environnement immédiat d’une zone de préparation de classe A. Les BPP [24] précisent que l’entrée dans ces zones doit se faire par des «SAS» distincts réservés au personnel, aux matériels et aux substances. Les différentes portes d’un «SAS» ne peuvent pas être ouvertes en même temps.

NA : Non admis NC : Non comptées

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Pendant la préparation, une alimentation en air filtré maintient une pression positive en toutes circonstances. Tout dysfonctionnement du système de traitement d’air est détecté et signalé par une alarme. Les zones d’atmosphère contrôlée doivent être maintenues à un niveau de propreté approprié et alimentées en air filtré. Le système du traitement d’air est muni de filtres appropriés, tel que des filtres HEPA (High Efficiency Particulate Air) pour les classes A, B et C, et conçu pour que la totalité des effluents gazeux soit rejetée à l’extérieur de la pièce. En ce qui concerne le niveau de propreté, des procédures et un calendrier d’entretien et de prélèvements microbiologiques doivent donc être mis en place.

I.4 Le personnel

Un nombre limité de personnes est autorisé à entrer en zone contrôlée afin de limiter la contamination et les mouvements particulaires. Le personnel affecté à la manipulation des cytotoxiques doit faire l’objet d’une sélection préalable qui vise à écarter les femmes enceintes ou qui allaitent ainsi que les personnes qui présentent une intolérance reconnue à ces médicaments. La nécessité d'une planification des périodes de manipulations dans les centres réalisant un nombre important de chimiothérapies (niveau III) fait l’objet de divergences d’opinions. Certains préconisent de ne pas affecter à ce type d’activité une même personne. Cette recommandation est discutable puisqu’elle laisse un doute sur les mesures de protection mises en œuvre. Ainsi, il semble admis que les fautes de manipulations diminuent souvent avec l’habitude.

 Habillage

Les tenues du personnel et de toute personne devant intervenir en ZAC sont adaptées à la classe et au type de travail effectué (Tableau VI) :

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Tableau VI: Habillage recommandé en fonction de la classe de la ZAC

Classe Equipement

Classe A/B

-Vêtement protecteur propre et stérile ne libérant ni fibres ni particules et retenant les particules émises par l’opérateur. - Masques

-Gants stériles et non poudrés avec manches enserrées dans les gants.

-Cagoule qui doit enfermer les cheveux, la barbe et la moustache; cette cagoule doit être reprise dans le col de la veste ou blouse. -Bottes stérilisées ou désinfectées avec le bas du pantalon enserré dans les bottes.

Classe C -Cheveux, barbe et moustache couverts

-Vêtement constitué d’une veste et d’un pantalon ou d’une combinaison, serré aux poignets et muni d’un col montant. Le tissu ne libérant pas de fibres ou de particules.

-Chaussures ou couvre-chaussures adaptés Classe D -Cheveux et barbe couverts

-Vêtement protecteur normal

-Chaussures ou couvre-chaussures adaptés

Les bijoux et le maquillage sont à exclure de ces zones. Le changement et le lavage des vêtements s’effectuent selon une procédure destinée à minimiser la contamination des vêtements portés dans les ZAC ou l’apport de contaminants dans ces zones.

Le personnel doit également faire preuve d’une hygiène personnelle irréprochable et procéder à un lavage des mains de type chirurgical avant l’entrée en ZAC. Il doit être demandé aux membres du personnel participant à la fabrication de médicaments stériles de signaler toute affection qui pourrait entraîner la dissémination de contaminants. Afin de garantir le respect des règles et procédures nécessaires au bon fonctionnement d’une ZAC, le personnel doit être formé initialement et de manière continue tout au long de sa carrière.

19  Formation

Selon les BPP [24] toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et de maintenance) employées dans des ZAC doivent recevoir une formation appropriée et évaluée. Cette formation comporte notamment des éléments d’hygiène et de microbiologie. Selon les BPF [25], le personnel doit recevoir, initialement puis de façon répétée, une formation dont l’efficacité est vérifiée. De plus, Il convient d’assurer une formation spécifique aux personnes travaillant dans les zones où les contaminations peuvent constituer un risque particulier.

II. RECONSTITUTION DES CYTOTOXIQUES