Chapitre I : Athérosclérose, diagnostic et Lp-PLA 2
3) Diagnostic de l’athérosclérose
3.2 Imagerie de la plaque vulnérable
3.2.3 Médecine nucléaire
3.2.3.3 Radiotraceurs en imagerie de l’athérosclérose
Le développement et l’expansion de la TEP dépend en grande partie de la découverte de nouveaux radiotraceurs capables de cibler divers processus physiologiques ou pathologiques.
Alors que de nombreux traceurs sont développés dans le ciblage du processus inflammatoire (consommation augmentée de glucose par les cellules inflammatoires, recepteurs aux chimiokines ou interleukines, phagocytose, etc.) (Rogers and Tawakol 2011) lors du développement de l’athérosclérose (cf Partie I), d’autres en revanche ciblent des processus associés à l’athérome (développement de la chape fibreuse, hypoxie) (Folco, Sheikine et al. 2011) mais également à la progression de la plaque et sa rupture (angiogénèse, calcification, lésions dues aux complications) (Golestani, Jung et al. 2016) (Tableau 6).
La résolution spatiale de l’image est comprise entre 4 et 7 mm pour l’imagerie clinique (chez l’homme) et est inférieure à 1,5 mm en études précliniques (chez la souris ou le rat par exemple) (Pichler, Wehrl et al. 2008).
Processus ciblé Cible
moléculaire Radiotraceur Sujets Artère ciblée TRR LNR
Endothélium P-sélectine 64Cu-anti P-sélectine Ab AM Aorte 1,3 5,9 68Ga-fucoidan AM Aorte 5,1 1,7-2,4 Cellules inflammatoires Métabolisme glucosidique 18F-FDG Hu-I Carotide 1,5-2,2 1,1-1,2 Récepteur de chimiokines 64 Cu-DOTA-vMIP-II AM Fémorale 3,4-3,7 64 Cu-DOTA-DAPTA AM Fémorale 2,9-4,4 Récepteur manosidique 18 F-fluoro-D-mannose AM/Hu T Carotide 2,3-4,8 Récepteur SST 68
GA-DOTATATE Hu-I Aorte/coronaire 1,4-3,7 1,2-1,5
TSPO 11C-PK11195 Hu-I Aorte-carotide 1,1-2,4 1,2-2,5
Métabolisme de la choline 18F-11 C-choline Hu-I 1,9 Phagocytose 64 Cu-nanoparticules AM Aorte Néoangiogenèse Intégrine 68 Ga-NOTA-RGD AM/Hu-I Aorte-carotide 18F-flotegatide AM Aorte 1,5-4,7 2,8-5,2 18
F-galactoRGD Hu-I Carotide 2,0 1,7
Récepteur VEGF
89
Zr-bevacizumab Hu-T Carotide 2,1
Hypoxie Red-Ox 18F-FMISO AM Aorte 2,5
Calcification Chemisorption 18F-fluoride Hu-I Coronaire 1,3-1,7 1,1
Tableau 5. Radiotraceurs récemment décrits dans l’imagerie moléculaire TEP de la plaque
d’athérome. Ab = anticorps, AM = modèle animal, Hu-I = imagerie humaine, Hu-T = imagerie sur tissus humains, LNR = ratio lésion-sain, SST = somatostatine, TRR = ratio cible-tissu de référence, TSPO = protéine de translocation, VEGF = facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (adapté de Lee and Paeng 2015).
Des améliorations concernant la résolution spatiale mais aussi la correction du mouvement myocardique sont nécessaires dans le cas de l’imagerie des artères coronaires. La
Figure 27 présente un schéma récapitulatif d’une plaque d’athérome ainsi que les traceurs
TEP et TEMP associés à leurs cibles moléculaires.
Figure 27. Plaque d’athérome et cibles moléculaires accompagnées des radiotraceurs associés
(Lee and Paeng 2015).
Le 2-deoxy-2-18F-fluoro-D-glucose (18F-FDG) est le radiotraceur de référence pour l’imagerie in vivo du cancer ; il a été utilisé pour évaluer l’athérosclérose (Schéma 3). Le déoxyglucose est un analogue du glucose qui entre en compétition avec ce dernier dans sa captation par les macrophages et autres cellules consommatrices de glucose (Davies, Rudd et
O O AcO AcO AcO AcO OTf OTf OAc OAc OAc OAc O O AcO AcO AcO AcO OAc OAc OAc OAc K K22COCO33, , KK222222 K K1818FF HCl HCl (aq)(aq) 18 18FF-FDG-FDG O O HO HO HO HO OH OH OH OH 18 18FF 18 18FF Schéma 3. Synthèse du 18F-FDG.
La littérature concernant l’imagerie de l’athérosclérose utilisant le 18F-FDG est hétérogène. Quand plusieurs études montrent l’accumulation de 18F-FDG dans les plaques athérosclérotiques chez l’homme (Rudd, Warburton et al. 2002) (Figure 28) ou chez le lapin (Lederman, Raylman et al. 2001), d’autres n’obtiennent pas les mêmes images (Menezes, Kayani et al. 2010) (Myers, Rudd et al. 2012). Une étude a par ailleurs indiqué différents mécanismes de stimulation des macrophages (hypoxie), CML ou cellules endothéliales (activées par des cytokines) qui pourraient contribuer à une captation importante du 18FDG dans les plaques athérosclérotiques (Folco, Sheikine et al. 2011).
Figure 28. Imagerie d’un patient adulte avec accumulation (flèche blanche) au niveau d’une
L'utilisation du 18F-FDG reste néanmoins dépendante de l'activité métabolique des cellules et leur appétence pour le glucose, or, les plaques avancées d'athérothrombose sont souvent composées de matériel inerte métaboliquement (lipides, hémoglobine, cellules mortes). Il est possible qu'une réponse immunitaire au niveau adventitiel (formation d'organes lymphoïdes tertiaires menant à une forte accumulation de lymphocytes B) puisse donner des signaux positifs en regard des plaques d'athérosclérose (Yin, Mohanta et al. 2016). Enfin, la principale limite du 18F-FDG est sa forte captation par le myocarde qui est un grand consommateur de glucose. Il a été montré que cette captation pouvait être diminuée par administration de verapamil chez la souris (Gaeta, Fernandez et al. 2011). Le verapamil est un inhibiteur calcique. Par son action sur les mouvements de calcium au sein des cellules cardiaques, il diminue la conduction du nœud auriculo-ventriculaire qui entraîne une diminution de l’accumulation de 18F-FDG comme montré par les auteurs.
Le 18F-fluorure de sodium (Na18F ou 18F-fluorure) se lie avec l’hydroxyapatite par substitution de deux groupements hydroxyles pour former la fluoroapatite (Hawkins, Choi et
al. 1992). Il a été montré que l’hydroxyapatite est le composé majoritaire de la calcification
vasculaire ce qui fait du Na18F un marqueur possible de la calcification au cours de l’athérogenèse (Lee, Morrisett et al. 2012). Des études ont en effet montré son accumulation sur des sténoses et scléroses aortiques de patients ainsi que dans des artères coronaires (Figure 29) (Dweck, Chow et al. 2012, Dweck, Jones et al. 2012). De plus, le Na18F ne souffre pas de captation intensive par le myocarde et, contrairement aux analyses scanner qui montrent des dépôts macroscopiques, il se lie préférentiellement aux zones de microcalcifications (Irkle, Vesey et al. 2015) qui sont un élément clé dans la vulnérabilité des plaques (comme indiqué dans le chapitre précédent). Cependant, il reste à déterminer si l’identification de microcalcifications permet de prédire la possible survenue de complications cardiovasculaires.
Figure 29. Imagerie d’une artère coronaire de patient. a) image CT montrant une calcification
au niveau de l’aorte descendante (flèche blanche) b) fusion TEP/CT montrant une accumulation au niveau de l’aorte ascendante et descendante (flèches blanches) (Tarkin, Joshi
et al. 2014).
Parmi les nombreux radiotraceurs proposés dans la littérature et utilisés chez l’homme ou en ayant fait l'objet d'études cliniques, on peut noter :
- 68Ga-DOTA-TATE permettant la détection de macrophages, surexprimant les
récepteurs somatostatine SSTR-2 au stade de la plaque vulnérable, sans captation parasite du myocarde (Mojtahedi, Alavi et al. 2015)
- 11C-PK11195 ligand de la TSPO (Translocator Protein) qui co-localise avec un
marquage CD68 (phagocytes) et PBR (fonction mitochondriale) au sein de plaques symptomatiques et asymptomatiques (Gaemperli, Shalhoub et al. 2012)
- 18F-fluoromisonidazole et analogues permettant la détection de l’hypoxie
caractéristique du cœur nécrotique (van der Valk, Sluimer et al. 2015)
- 68Ga-Annexine A5 marqueur de l’apoptose très présente au sein des plaques
d’athérome (Kietselaer, Reutelingsperger et al. 2004)
Par la diversité des radiotraceurs et la multitude de cibles moléculaires, l’imagerie nucléaire prend de plus en plus de place dans le diagnostic de l’athérosclérose. Dans ce travail de thèse, un nouveau radiotraceur TEP ayant pour cible la Lp-PLA2 a été développé.