Raccourcissement des télomères

la fusion de chromosomes entre eux (145). Les chromosomes ne peuvent être séparé au cours

de la mitose (plusieurs centromères sur un même chromosome) ce qui entraîne leur cassure ou

l’absence de cytodiérèse aboutissant à une cellule tétraploïde.

Ces mécanismes vont participer à la perte progressive des gènes suppresseurs de

tumeurs et vont favoriser une activité oncogénique de plus en plus soutenue aboutissant à un

cercle ou oncogène et instabilité génétique vont coopérer et promouvoir la transformation de

cellules saines en cellules malignes (Figure 5).

Figure 5 : Coopération entre oncogène et instabilité génomique

Les dommages de l’ADN générés par l’oncogène induisent une instabilité génomique qui amplifie les effets de

l’oncogène et en active d’autres qui vont à leur tour participer à la progression tumorale.

Activation d’un proto-oncogène

Perte, mutation ou

inhibition des gènes de

réparation de l’ADN ADN

Instabilité

génomique

Perte mutation ou

inhibition du contrôle du

fuseau mitotique

ROS ^{Réplication anormale}

C) La sénescence et l’apoptose : barrière contre la tumorigenèse

p53 et Rb protégent la cellule de l’oncogenèse via leur rôle suppresseur de tumeur. En

fait, ces deux protéines font parties de deux grands mécanismes limitant la progression

tumorale : la sénescence et l’apoptose. La sénescence est un état cellulaire physiologique

particulier. La cellule est vivante, son métabolisme est actif et elle peut selon les circonstances

continuer à exercer des activités paracrines. Son phénotype est altéré et se distingue par un

cytoplasme de taille anormalement grande en terme de surface mais extrêmement fin en terme

de volume. En revanche, elle devient totalement fermée aux signaux de l’environnement, en

particulier ceux induisant normalement la prolifération. La cellule est ainsi morte d’un point

de vue prolifératif. L’apoptose est un mécanisme plus extrême pour la cellule. La cellule se

suicide en dégradant ses constituants de manière spécifique par l’activité d’enzymes à activité

cystéine protéase appelées caspases. L’ADN dégradé est également fortement condensé et

apparaît extrêmement noir en microscopie électronique. La cellule disparaît par

bourgeonnement de petites vésicules renfermant les différents constituants cellulaires

appelées corps apoptotiques.

1. Activation de p53 au cours de l’oncogenèse

La protéine p53 est régulée à deux niveaux : traductionnelle et post traductionnelle.

La traduction de l’ARN messager est augmentée lors de l’activation de p53. Deux protéines

jouent ici un rôle essentiel : la protéine ribosomale L26 (RPL26) se fixe dans le 5’UTR de

l’ARN messager de p53 et augmente l’association entre l’ARNm de p53 et des polysomes à

fort coefficient de sédimentation contenant un nombre important de ribosome. A l’inverse, la

nucléoline inhibe la traduction de l’ARNm là encore en se fixant dans sa région 5’ UTR en

inhibe le recrutement de RPL26 (146). En condition normale, l’ARNm est majoritairement

fixé par la nucléoline et donc peu traduit. Lors d’un stress oncogénique, RPL26 est relocalisée

dans le nucléoplasme et perturbe l’association entre la nucléoline et l’ARNm favorisant ainsi

une structure de l’ARNm plus facilement reconnaissable par les ribosomes induisant ainsi

l’association de cet ARN avec des polysomes à fort coefficient de sédimentation.

Le second niveau de régulation de p53 est la régulation de sa dégradation. En absence

de stress, la protéine est dans le noyau associée à deux enzymes ubiquitine E3-ligase Hdm2

(mdm2 chez la souris) et ARF-BP1. L’ubiquitination de p53 par ces protéines entraîne son

export du noyau et sa dégradation. Lors d’un stress, l’association entre p53 est les ubiquitines

E3 ligases est inhibée, permettant ainsi l’augmentation de la demi-vie de p53 et son

expression stable. Cette perturbation est initiée par une protéine du nucléole p14ARF

(p19ARF chez la souris) (147) qui favorise de plus l’autoubiquitination de Hdm2 et sa

dégradation (148). Cette protéine est codée par le même locus INK4/ARF que la protéine p16

mais ne possède pas le même promoteur, et une séquence intron exon différente de celle de

p16 (149).

L’expression de p14ARF est contrôlée par les facteurs E2Fs (150). En condition

normale, son promoteur est occupé par le facteur E2F3b qui répriment la transcription du

gène. L’inhibition de ce facteur permet l’activation de p14ARF et l’activation de p53. Lors

d’une activation oncogénique du facteur E2F1 grâce à la protéine virale E1A, ce facteur est

recruté à la place de E2F3b et induit une forte activation de la voie p14ARF/p53 (151).

D’après ces résultats, p14ARF pourrait ainsi être activé grâce aux dérégulations des facteurs

E2Fs dues à l’oncogène. L’autre point permettant de réguler l’expression de p14ARF est le

contrôle du locus INK4A/ARF par les protéines PcG tel que Bmi1. Nous reviendrons sur ce

point dans le paragraphe suivant.

Ces mécanismes ne sont pas les seuls capables d’activer p14ARF. L’activation de la

ribogénèse dans le nucléole au cours de l’oncogenèse pourrait être déterminante (148). La

nucléophosphamine B23 (participe à l’assemblage des ribosomes) et plusieurs protéines

ribosomales tel que les protéines ribosomales L5, L23 et L11(152-154) qui possèdent des sites

de fixation pour p14ARF augmentent le recrutement et la stabilisation de p14 ARF au sein de

nucléole. La stabilisation de p14ARF au sein du nucléole limite sa dégradation par Hdm2. La

perturbation structurelle du nucléole induite par l’activité oncogénique (réplication

incomplète, cassures de l’ADN, amplification des gènes codant les ARNr, surexpression de

protéines ribosomales sous le contrôle de c-myc) induit la relocalisation de ces diverses

protéines au sein du nucléoplasme (155). Ceci permet alors à p14ARF ou la nucleophosmine

B23 de venir interagir avec Hdm2 et d’induire la stabilisation de p53 (156).

Parallèlement à la voie de signalisation faisant intervenir p14ARF, p53 peut-être

stabilisé par les perturbations génomiques engendrées par l’oncogène. En effet, il existe au

sein du domaine d’activation transcriptionnel (N-terminal) de la protéine de nombreux sites

de phosphorylations. Les sérines 15 et 20 sont phosphorylées respectivement par les kinases

ATM/ATR d’une part et chk1/chk2 d’autre part (98). Ces phosphorylations permettent la

phosphorylation d’autres résidus dans la région N-ter de p53 dont la sérine 9 ou la thréonine

18 phosphorylées par les kinases CK1 ou DNA-PK par exemple. Ces phosphorylations

déstabilisent la liaison entre Hdm2 et p53 et permettent ainsi la stabilisation de la protéine. De

plus, ces phosphorylations sont absolument nécessaires au recrutement des cofacteurs de la

transcription par p53. Les différentes kinases ci-dessus interviennent toutes dans la détection

des perturbations du génome permettant ainsi d’activer p53 indépendamment de la présence

d’ARF. Au cours de l’oncogenèse, il est probable que la déstabilisation du génome (via des

cassures de l’ADN ou la présence de fourches de réplication effondrées) et la perturbation du

nucléole coopèrent pour permettre l’activation maximale de p53 (148) (figure 6).