Rôle physiologique de la périostine : une protéine matricellulaire ?

La matrice extracellulaire (MEC) est un régulateur clé du comportement cellulaire car elle pourvoit de nombreux signaux aux cellules qui y résident, signaux essentiels pour le maintien de la structure et de la fonction du tissu conjonctif (Lukashev et Werb 1998; Culav et coll. 1999; Stamenkovic 2003; Berrier et Yamada 2007). La MEC est composée de nombreuses protéines, incluant des protéines structurales telles que la fibronectine, les collagènes, les laminines, la vitronectine, ainsi que des protéines spécialisées telles que les protéoglycanes, les glycoprotéines, les facteurs de croissance et les métalloprotéases (Stamenkovic 2003; Tayebjee

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et coll. 2003). Chaque type de tissu conjonctif a des propriétés uniques déterminées par la quantité, le type et la composition de la MEC (Lukashev et Werb 1998; Culav et coll. 1999). La MEC est une structure dynamique, continuellement remodelée en réponse à des stimuli mécaniques, à la signalisation par les intégrines et à certaines pathologies (Hinz et Gabbiani 2003; Larsen et coll. 2006; Berk et coll. 2007; Gallagher et coll. 2007). ǀĞĐ ů͛ĂǀĂŶĐĠĞ ĚĞƐ ƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐŵŽůĠĐƵůĂŝƌĞƐ͕ ŝůĂĠƚĠƉŽƐƐŝďůĞĚ͛ĞŶƐĂǀŽŝƌƉůƵƐƐƵƌ ůĞƌĞŵŽĚĞůĂŐĞĚĞůĂDĞƚ ůĞƐ fonctions de chaque sous-type de protéines composant la MEC. Plus particulièrement, les ƐŽƵƌŝƐ ŐĠŶĠƚŝƋƵĞŵĞŶƚ ŵŽĚŝĨŝĠĞƐ ŽŶƚ ƉƌŽƵǀĠ ġƚƌĞ ƵŶ ĞdžĐĞůůĞŶƚ ŵŽĚğůĞ ƉŽƵƌ ů͛ĠƚƵĚĞ ĚĞƐ molécules la MEC (Muller 1999Ϳ͘ Ğ ƚĞůƐ ŵŽĚğůĞƐ ŽŶƚ ƉĞƌŵŝƐ ĚĞ ŵŽŶƚƌĞƌ ƋƵ͛ĂƵ ĐŽƵƌƐ ĚƵ développement et de la réparation des lésions, la synthèse de composants de la matrice peut être très transitoire. Ces composants constituent des signaux organisationnels finement contrôlés et programmés dans le temps, et destinés à des populations cellulaires spécifiques. >͛ĂĚŚĠƐŝŽŶĚĞƐcellules à la MEC par le biais des récepteurs intégrines régule leur forme, leur prolifération, leur signalisation intracellulaire et leur différenciation, et contribue ainsi à une fonction normale du tissu (Humphries et coll. 2004; Zelenka 2004; Lock et coll. 2008).

Au cours de la réparation des lésions et dans certaines pathologies, des changements se produisent dans la composition de la MEC, pourvoyant ainsi des signaux aux cellules qui ĂƐƐƵƌĞŶƚůĂƌĠƉĂƌĂƚŝŽŶĚƵƚŝƐƐƵůĠƐĠŽƵ͕ůŽƌƐƋƵ͛ŝůĞdžŝƐƚĞƵŶĞŵĂƵǀĂŝƐĞƌĠŐƵůĂƚŝŽn de ces signaux, entraînant le développement de diverses pathologies (Raines 2000; Grzesik et Narayanan 2002; Midwood et coll. 2004; Berk et coll. 2007; Darby et Hewitson 2007). En 2000, Bornstein proposa ů͛ĞdžŝƐƚĞŶĐĞĚ͛ƵŶĞĨĂŵŝůůĞĚĞƉƌŽƚĠŝŶĞƐĚĞůĂDƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚƵŶĞĨŽŶĐƚŝŽŶĐŽŵŵƵŶĞ;Bornstein 2000). Il les baptisa « protéines matricellulaires » afin de souligner leur influence sur les interactions cellule-matrice. Les protéines matricellulaires sont particulièrement importantes au cours du développement mais sont typiquement restreintes au remodelage tissulaire et à la ƌĠƉĂƌĂƚŝŽŶ ĚĞƐ ůĠƐŝŽŶƐ ĐŚĞnj ů͛ĂĚƵůƚĞ͘ >ĞƐ ƉƌŽƚĠŝŶĞƐ ŵĂƚƌŝĐĞůůƵůĂŝƌĞƐ ŝŶƚĞƌĂŐŝƐƐĞŶƚ ĂǀĞĐ ůĞƐ récepteurs membranaires tels que les intégrines et sont capables de se lier à des facteurs de ĐƌŽŝƐƐĂŶĐĞĂŝŶƐŝƋƵ͛ăĚĞƐĐŽmposants structurels (i.e. ůĞĐŽůůĂŐğŶĞͿ͕ĐŽŵŵĞŝůů͛ĂĠƚĠĠǀŽƋƵĠƉůƵƐ haut pour la périostine (Gillan et coll. 2002; Baril et coll. 2007; Butcher et coll. 2007; Shimazaki et coll. 2008). Selon cette définition, plusieurs protéines ont maintenant été identifiées comme protéines matricellulaires (Bornstein 2000), notamment les facteurs de croissance du tissu conjonctif (CTGFs) (Leask et Abraham 2006), les thrombospondines (Bornstein et coll. 2000; Chen et coll. 2000) et les galectines (Li et coll. 2006; Elola et coll. 2007). Les protéines matricellulaires connues et leurs fonctions sont présentés dans le Tableau 6.

Tableau 6. Protéines matricellulaires majeures et leurs effets connus sur la physiologie cellulaire.

Protéines matricellulaires Effets connus des protéines matricellulaires sur la physiologie cellulaire CCN1 (Cyr61)

CCN2 (CTGF) Adhésion et désadhésion

CCN3 (Nov) Synthèse de matrice extracellulaire, fibrillogenèse du collagène

CCN4, 5 et 6 (WISP-1, -2 et -3) Prolifération et apoptose

Galectine 1, 2, 3, 4, 8 et 9 Différentiation et dédifférentiation

ostéonectine (SPARC) Migration

ostéopontine Morphologie

Périostine Production de facteurs de croissance

Sialoprotéine osseuse Biominéralisation

Ténascine-C

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4.4.2 La périostine : une nouvelle protéine matricellulaire

La périostine est un ajout récent à la famille des protéines matricellulaires. De par ses fonctions biologiques observées dans le développement du système cardiaque murin, Norris et ĐŽůů͘ ƉƌŽƉŽƐğƌĞŶƚ ĞŶ ϮϬϬϴ ƋƵ͛ĞůůĞ ƐŽŝƚ ĐůĂƐƐĠĞ ĐŽŵŵĞ ƉƌŽƚĠŝŶĞ ŵĂƚƌŝĐĞůůƵůĂŝƌĞ͕ ;Norris et coll. 2008a). Pa ailleurs, la périostine montre une forte expression dans des conditions fibrotiques comme la fibrose sous-ĠƉŝƚŚĠůŝĂůĞĚĞů͛ĂƐƚŚŵĞďƌŽŶĐŚŝƋƵĞ;Takayama et coll. 2006) et la fibrose de la moelle osseuse (Oku et coll. 2008). La plupart des premiers travaux sur la périostine ĠƚĂŝĞŶƚĚĞŶĂƚƵƌĞĚĞƐĐƌŝƉƚŝĨƐ͕ĐŽŶĨŝƌŵĂŶƚů͛ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĚĞĐĞƚƚĞƉƌŽƚĠŝŶĞĚĂŶƐĚŝĨĨĠƌĞŶƚƐƚŝƐƐƵƐĞƚ certaines pathologiĞƐ͘ĞƉĞŶĚĂŶƚ͕ĂǀĞĐůĂŐĠŶĠƌĂƚŝŽŶĚ͛ƵŶŵŽĚğůĞĚĞƐŽƵƌŝƐŬŶŽĐŬŽƵƚƉŽƵƌůĞ gène de la périostine, les fonctions de cette protéine dans le développement, la réparation des lésions et différentes pathologies commencent à être révélées (Rios et coll. 2005).

4.4.3 Le phénotype de la souris POSTN -/-

La première description du knockout de la périostine (POSTN -/-) chez la souris a été réalisée par Rios en 2005. Le phénotype de la souris POSTN -/-ĞƐƚĚ͛ƵŶŐƌĂŶĚŝŶƚĠƌġƚăĐĂƵƐĞĚƵ ŶŽŵďƌĞĚĞƚŝƐƐƵƐĂĨĨĞĐƚĠƐ͘ŽŵŵĞƉŽƵƌĚ͛ĂƵƚƌĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐŵĂƚƌŝĐĞůůƵůĂŝƌĞƐ͕ůĂĚĠĨŝĐŝĞŶĐĞƉŽƵƌ ůĂƉĠƌŝŽƐƚŝŶĞŶ͛ĞŶƚƌĂŠŶĞƉĂƐĚĞŵŽƌƚĂůŝƚĠĨƈƚĂůĞďŝĞŶƋƵ͛ĞŶǀŝƌŽŶϭϰйĚĞƐŶŽƵǀĞĂƵ-nés meurent ĂǀĂŶƚ ůĞ ƐĞǀƌĂŐĞ͘ >͛ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ĚĞ ůĂ ƉĠƌŝŽƐƚŝŶĞ ĞƐƚ ƉůƵƐ ŵĂƌƋƵĠĞ ĚĂŶƐ ůĞƐ ƚŝƐƐƵƐ ĐŽŶũŽŶĐƚŝĨƐ riches en collagène. La délétion de la périostine entraîne un sévère retard de croissance, suggérant que cette proƚĠŝŶĞ ĞƐƚ ĞƐƐĞŶƚŝĞůůĞ ƉŽƵƌ ůĞ ĚĠǀĞůŽƉƉĞŵĞŶƚ ƉŽƐƚŶĂƚĂů͘ >͛ĂŶĂůLJƐĞ ŚŝƐƚŽůŽŐŝƋƵĞĚĞĐĞŵŽĚğůĞĚĞƐŽƵƌŝƐĂĚĠŵŽŶƚƌĠƵŶĚĠĨŝĐŝƚĚ͛ŽƐƚƌĂďĠĐƵůĂŝƌĞ͕ĚĞŐƌĂǀĞƐĚĠĨĂƵƚƐ ĚĞů͛ĠŵĂŝůĂƵŶŝǀĞĂƵĚĞƐŝŶĐŝƐŝǀĞƐ͕ƵŶƉŚĠŶŽƚLJƉĞĚĞŵĂůĂĚŝĞƉĂƌŽĚŽŶƚĂůĞĂŝŶƐŝƋƵĞĚĞƐĚĠĨĂƵƚƐ au niveau du cartilage et des valves cardiaques (Figure 20). Toutefois, lorsque la souris est ƐŽƵŵŝƐĞ ă ƵŶĞ ĚŝğƚĞ ŵŽůůĞ͕ ůĞ ƌĞƚĂƌĚ ĚĞ ĐƌŽŝƐƐĂŶĐĞ ĞƐƚ ĂƚƚĠŶƵĠ ƐƵŐŐĠƌĂŶƚ ƋƵ͛ƵŶĞ ƉĂƌƚŝĞ ĚƵ phénotype est lié aux lésions parodontales et en conséquence à des difficultés de mastication (Rios et coll. 2005).

Figure 20. Phénotype osseux et dentaire des souris POSTN -/-.

Les souris POSTN -/- présentent entre autres ƵŶ ĚĠĨĂƵƚ Ě͛ĠƌƵƉƚŝŽŶ ĚĞƐ ŝŶĐŝƐŝǀĞƐ ĂǀĞĐ ƵŶ phénotype de maladie parodontale et une ostéopénie très marquée͛͘ĂƉƌğƐ Kii et coll. 2006 (à gauche) et Rios et coll. 2005 (à droite).

Hormis le modèle CCN2-KO généré par Kuiper en 2007, les effets du knock-out Ě͛ƵŶĞ protéine matricellulaire ne sont perceptibles que dans des conditions de blessure ou de maladie (Bornstein et Sage 2002; Kuiper et coll. 2007). Chez ces animaux, la délétion de protéines matricellulaires comme TSP-1 et TSP-2, SPARC, les galectines ou la ténascine-C affecte de nombreux types tissulaires, mais plus généralement altère la réponse aux lésions tissulaires (Yan et Sage 1999; Bornstein et coll. 2000; Yang et coll. 2000; Bornstein et coll. 2004; Gruber et coll. 2005; Elola et coll. 2007). Cependant la délétion de la périostine semble avoir des

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répercutions biologiques plus sévères, avec des altérations significatives qui se produisent au niveau des tissus conjonctifs pendant le développement postnatal. De fait, toutes les protéines matricellulaires sont connues pour jouer un rôle clé dans la réparation des lésions. Le rôle de la périostine doit cependant être éclairci.

4.4.4 Réparation des lésions

>ĂƌĠƉĂƌĂƚŝŽŶĚ͛ƵŶĞůĠƐŝŽŶƐĞĨĂŝƚƉĂƌƵŶĞƐƵŝƚĞĚ͛ĠǀĠŶĞŵĞŶƚƐŝŵďƌŝƋƵĠƐƋƵŝ vont de la phase d'accumulation plaquettaire jusqu'à ce que la contraction matricielle aboutisse à la reconstitution du tissu lésé (Midwood et coll. 2004). Tandis que la fibrine, le collagène et la fibronectine constituent le support structurel de la matrice pendant la réparation de la lésion, les protéines matricellulaires agissent en tant que signaux spécifiques pour les cellules résidentes du tissu, modulant ainsi leur phénotype (Kyriakides et Bornstein 2003; Alford et Hankenson 2006). Chaque protéine est exprimée à des étapes spécifiques de la réparation, ĐĞƌƚĂŝŶƐƉĂƚƌŽŶƐĚ͛ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĠƚĂŶƚƉůƵƐƚƌĂŶƐŝƚŽŝƌĞƐƋƵĞĚ͛ĂƵƚƌĞƐ͘ĐĞũŽƵƌĐĞƉĞŶĚĂŶƚ͕ůĞƉƌŽĨŝů d'expression de la périostine au cours du processus de réparation tissulaire reste à définir. Jusqu'à présent, l'expression de la périostine dans ces processus a été principalement examinée au niveau des systèmes vasculaires et cardiaques (Lindner et coll. 2005; Dorn 2007; Kuhn et coll. 2007; Litvin et coll. 2007; Norris et coll. 2008a; Shimazaki et coll. 2008) et dans une moindre mesure au niveau des lésions dermiques chroniques (Roy et coll. 2007), musculaires (Goetsch et coll. 2003) et osseuses (Nakazawa et coll. 2004; Zhu et coll. 2009). De façon intéressante, les processus régulateurs tels que l'expression de protéines matricellulaires sont à la fois responsables du développement normal de l'os, du cartilage et du tissu cardiaque, mais ũŽƵĞŶƚĂƵƐƐŝƵŶƌƀůĞŵĂũĞƵƌĚĂŶƐůĂƉĂƚŚŽŐĠŶŝĞĚĞĐĞƐƚŝƐƐƵƐĐŚĞnjů͛ĂĚƵůƚĞ͘

ů͛ŽƌŝŐŝŶĞ͕ůĂƉĠƌŝŽƐƚŝŶĞĂĠƚĠŝĚĞŶƚŝĨŝĠĞĂƵŶŝǀĞĂƵĚƵƉĠƌioste et du ligament parodontal (Takeshita et coll. 1993; Horiuchi et coll. 1999). Dans les fractures osseuses, on constate une surexpression de la périostine au niveau des préostéoblastes du périoste ainsi que dans les cellules mésenchymateuses indifférenciées situées à proximité du site de fracture (Nakazawa et coll. 2004; Zhu et coll. 2009). LĞŶŝǀĞĂƵĚ͛ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĚe la périostine atteint alors un pic à J7 et baisse significativement à J14. Ainsi, il est probable que la périostine joue un rôle dans le recrutement des préostéoblastes au niveau du cal osseux provisoirement formé lors de la guérison des fractures (Nakazawa et coll. 2004; Kojima et coll. 2007; Zhu et coll. 2009). Cependant, l'implication de la périostine dans la physiologie des cellules mésenchymateuses ŶΖĞƐƚƉĂƐůŝŵŝƚĠĞăů͛ŽƐĞƚĂƵƉĠƌŝŽƐƚĞ͘

Chez les souris POSTN -/-, un grand nombre de cellules mésenchymateuses

indifférenciées restent dans le tissu cardiaque après son développement (Butcher et coll. 2007; Norris et coll. 2008b), suggérant que la périostine est peut-être nécessaire à la différenciation de ces progéniteurs en cardiomyocytes. Par ailleurs, Kuhn et coll. ont observé chez le rat soumis à un infarctus expérimental que la périostine accroît le nombre de cardiomyocytes qui répliquent leur ADN (Kuhn et coll. 2007). Plus précisément, Shimazaki et coll. ont observé que la périostine est exprimée par les fibroblastes cardiaques et interagit avec l͛inƚĠŐƌŝŶĞ ɲǀ des cellules environnantes, ce qui semble moduler leur comportement au cours du processus de remodelage succédanƚ ů͛ŝŶĨĂƌĐƚƵƐ (Shimazaki et coll. 2008). Cependant, il n'est toujours pas établi que la périostine agisse sur les cardiomyocytes directement ou indirectement, par le biais des fibroblastes cardiaques (Dorn 2007).

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Dans le remodelage vasculaire, qui peut être induit par ů͛utilisation traumatiqƵĞ Ě͛ƵŶ ďĂůůŽŶŶĞƚ͕ ůĞ ŶŝǀĞĂƵ Ě͛ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ ĚĞ ůĂ ƉĠƌŝŽƐƚŝŶĞ ĞƐƚ ĨŽƌƚĞŵĞŶƚ ĂƵŐŵĞŶƚĠ, conjointement à différentes protéines de la matrice (divers collagènes et CCN, ostéopontine, ostéonectine) (Lindner et coll. 2005)͘>͛ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶĚĞůĂƉĠƌŝŽstine après ce type de blessure a été localisée au niveau des cellules musculaires lisses (smooth muscle cells ; SMCs) de la néointima et de ůΖĂĚǀĞŶƚŝĐĞ͘ ĞƐ ŽďƐĞƌǀĂƚŝŽŶƐ ƐŽŶƚ ƐŝŵŝůĂŝƌĞƐ ĂƵdž ƉĂƚƌŽŶƐ Ě͛ĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶ Ě͛ĂƵƚƌĞƐ ƉƌŽƚĠŝŶĞƐ matricellulaires dans le même type de modèle expérimental (i.e. ténascine-C) (Majesky 1994; Wallner et coll. 2002), suggérant que la périostine peut assurer des fonctions semblables dans cette situation. Aussi, il a été clairement établi que la surexpression de la périostine promeut la migration des SMCs in vitro (Li et coll. 2006), probablement par une action antiadhésive semblable à celle de la ténascine-C ou d'autres protéines matricellulaires (Murphy-Ullrich 2001). Ces données suggèrent que les protéines matricellulaires ont un rôle important dans le remodelage artériel.

Ainsi, il apparaît que la périostine, au même titre que les autres protéines matricellulaires, peut être considérée comme fondamentale dans le remodelage tissulaire pathologique. A présent, il est largement rapporté que la périostine interagit avec les intégrines et module les interactions cellule-matrice, l'adhésion, la prolifération et les processus de différenciation (Kudo et coll. 2007).

4.4.5 Interactions entre périostine et MEC : influence sur la fibrillogenèse du collagène

Les fibrilles de collagène sont les composants de la MEC permettant aux tissus conjonctifs de résister aux tensions mécaniques ĞƚĚ͛ĞŶĂƐƐƵƌĞƌů͛ĠůĂƐƚŝĐŝƚĠ. Les tissus tels que les ligaments, les tendons, l'os, le cartilage et la peau contiennent un grand nombre de fibrilles de collagène, qui permettent ainsi la dispersion de ces contraintes (Culav et coll. 1999; Canty et Kadler 2005). La fibrillogenèse du collagène est un processus multi-étapes complexe qui reste peu compris (Canty et Kadler 2005). Bien qu'il ait été initialement supposé que le collagène sécrété pouvĂŝƚƐ͛ĂƵƚŽ-assembler, des travaux plus récents ont montré ƋƵĞĚ͛ĂƵƚƌĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐ de la MEC sont requises dans ce processus, en particulier les protéines matricellulaires (Bornstein et coll. 2000; Yang et coll. 2000; Bornstein et coll. 2004). Par exemple, la délétion du gène de la thrombospondine-2 a montré une perturbation dans la fibrillogenèse du collagène (Bornstein et coll. 2000), et une inactivation du gène SPARC a été caractérisée par une réduction significative des fibrilles de collagène (Martinek et coll. 2007).

L'expression de la périostine est commune aux tissus riches en collagène, suggérant qu'elle pourrait être liée à la fibrillogenèse du collagène (Borg et Markwald 2007). De façon ŝŶƚĠƌĞƐƐĂŶƚĞ͕ůĂƉĠƌŝŽƐƚŝŶĞĞƐƚƐLJƐƚĠŵĂƚŝƋƵĞŵĞŶƚƉƌĠƐĞŶƚĞĐŚĞnjů͛ĂŶŝŵĂůĂĚƵůƚĞĚĂŶƐĚĞƐƚŝƐƐƵƐ tels que le ligament parodontal (Horiuchi et coll. 1999; Wilde et coll. 2003; Tomokiyo et coll. 2008), contrairement à beaucoup d'autres protéines matricellulaires, suggérant un rôle clé dans les tissus adultes. Norris et coll. ont examiné le rôle de la périostine dans la fibrillogenèse du collagène de type I au niveau de tissus conjonctifs murins tels que le ligament parodontal, le tendon, la peau et les valves atrio-ventriculaires (Norris et coll. 2007). Par des techniques de co- immunoprécipitation, ils ont montré que la périostine se lie directement au collagène de type I, et que chez les souris POSTN -/- le diamètre des fibres de collagène et la concentration de

crosslinks sont significativement réduits dans les tissus testés (peau, tendons). En outre,

ů͛ĠǀĂůƵĂƚŝŽŶ ďŝŽŵĠĐĂŶŝƋƵĞ Ě͛ĠĐŚĂŶƚŝůůŽŶƐ ĚĞ ƉĞĂƵ ĚĞ ĐĞƐ ƐŽƵƌŝƐ ĚĠŵŽŶƚƌe une réduction de ů͛ĠůĂƐƚŝĐŝƚĠĞƚĚƵƉŽŝŶƚĚĞƌƵƉƚƵƌĞƉĂƌƌĂƉƉŽƌƚĂƵdžĠĐŚĂŶƚŝůůŽŶƐde souris normales. Les auteurs concluent que la périostine semble influencer la maturation et l'assemblage des fibrilles de

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collagène de type I. Cette assertion est également soutenue par des travaux montrant chez ces souris une incapacité à assurer un remodelage valvulaire normal et une maturation du squelette fibreux cardiaque (Butcher et coll. 2007; Norris et coll. 2008b; Snider et coll. 2008). L'hypothèse du rôle de la périostine dans la fibrillogenèse du collagène a donc des implications importantes dans les maladies du tissu conjonctif, où les anomalies de production du collagène et de ů͛ĠůĂƐƚŝŶĞ ĂďŽƵƚŝƐƐĞŶƚ ă ƵŶĞ ĨŝďƌŽƐĞ ĐŚƌŽŶŝƋƵĞ (Uitto et Lichtenstein 1976; Uitto 1979; Abraham et coll. 1982; Leask et coll. 2004). On ne sait pas encore si la périostine affecte directement ou indirectement ůĂ ƐLJŶƚŚğƐĞ Ğƚ ů͛ĂƐƐĞŵďůĂŐĞ ĚƵ ĐŽůůĂŐğŶĞ, mais de nouvelles études sur la souris POSTN -/- pourraient fournir des informations importantes sur les maladies ĚƵƚŝƐƐƵĐŽŶũŽŶĐƚŝĨ͕ĞŶƉĂƌƚŝĐƵůŝĞƌĐĞůůĞƐŽƶŝůĞdžŝƐƚĞƵŶĚĠĨĂƵƚĚĞƐLJŶƚŚğƐĞĞƚĚ͛ĂƐƐĞŵďůĂŐĞĚƵ collagène.

4.5 Implication de la périostine dans les processus cancéreux