Figure 9 Ann Re
Section 1.4. Les microRNAs.
1.4.8 Rôle physiologique de Sprouty
Il existe quatre homologues Sprouty (Spry) chez les mammifères : Sprouty1, Sprouty2, Sprouty3 et Sprouty4. Les protéines Sprys possèdent un domaine C-terminal conservé, qui serait impliqué dans leur translocation à la membrane interne plasmatique. Le domaine C-terminal appelé aussi domaine de translocation de Spry (SpryTD), est riche en résidus cystéines, qui pourraient subir une palmitoylation, entrainant la translocation de la protéine vers la membrane plasmatique lors de l’activation de récepteurs tyrosines kinases (RTKs) (Hanafusa et al., 2002). Les Sprys possèdent un domaine N-terminal dont la séquence est variable selon l’isoforme, leur permettant de se lier à
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différentes cibles afin de remplir différentes fonctions physiologiques (Guy et al., 2003). La phosphorylation d’un résidu tyrosine, situé dans la région N-terminal variable, serait essentielle à la liaison des Sprys à leurs cibles.
Le rôle des Sprys a initialement été démontré dans le développement de Drosophila melanogaster, pour la régulation spatio-temporelle de l’activité des RTKs (Hacohen et al., 1998). Impagnatiello et al. ont montré que la surexpression de Spry1 et Spry2 réprimait la prolifération et la différentiation cellulaire de cellules HUVECs (human umbilical vein endothelial cells) induite par l’activation des récepteurs FGF (fibroblast growth factor) et VEGF (vascular endothélial growth factor) par une voie MAP kinase dépendante. Leur surexpression inhiberait aussi la prolifération cellulaire induite par l’activation du récepteur EGF (epidermal growth factor) par une voie MAP kinase indépendante (Impagnatiello et al., 2001). Sprouty serait impliqué dans la boucle de rétro- inhibition pour la terminaison de signaux provenant de RTKs. Hanafusa et al. ont montré que l’activation de Spry1/2 survenait rapidement après l’activation de récepteurs FGF, entraînant la translocation de Spry, sa phosphorylation sur un résidu tyrosine et sa liaison au complexe Grb2-Sos et interférant ainsi avec l’activation de Ras/Raf/MEKK/MEK/ERK en aval (Hanafusa et al., 2002). Spry4 inhiberait l’activation de ERK1/2 par la séquestration de Sos1. La formation d’hétéro-oligomère Spry1/Spry4 augmenterait de façon marquée la suppression de l’activation de ERK par le récepteur FGF (Ozaki et al., 2005).
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Chapître 2. Problématique et Hypothèses.
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Section 2.1 Problématique
Les troubles de fonction cardiaque suscitent depuis fort longtemps l’intérêt des grands penseurs. En effet, de nombreux travaux ont été effectués sur la physiopathologie du cœur, avec un intérêt marqué pour l’aspect ventriculaire du dysfonctionnement. De prime à bord, cet intérêt semble sensé, puisque les ventricules sont responsables d’environ 80% du travail d’éjection du sang dans le réseau vasculaire. Cependant, à l’heure actuelle, il semble que les troubles de fonctionnement auriculaire, plus particulièrement la fibrillation auriculaire, soient à l’origine du plus haut taux de morbidité et de mortalité en Europe et en Amérique. Hors, les traitements disponibles pour cette arythmie supra- ventriculaire, qu’ils soient pharmacologiques ou non-pharmacologiques, demeurent inefficaces. Mentionnons notamment les anti-arythmiques classiques, qui agissent aux niveaux de différents canaux ioniques. Ces agents pharmacologiques, lorsqu’utilisés dans la prévention d’arythmie auriculaire montrent souvent des effets adverses, pro-arythmiques, ventriculaires (section 2.7).
Cet échec du traitement de la FA a guidé la recherche vers d’autres avenues, visant à comprendre les causes et les mécanismes de changement des propriétés du tissu auriculaire responsables de l’induction et du maintien de cette arythmie. Des études expérimentales ont permis de décrire une série de changements électrophysiologiques induits par la FA qui favorisaient son propre maintien (section 2.6.1). À cela s’est ajouté une série de changements ultrastructuraux, dont la disparition de sarcomères, qui expliquerait l’hypocontractilité et la stase sanguine. Les études cliniques ont confirmé la présence de plusieurs de ces changements électrophysiologiques et histopathologiques chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire. Cependant, lorsque la FA se présente suite une pathophysiologie sous-jascente, telle que l’insuffisance cardiaque, les changements structuraux et
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électrophysiologiques diffèrent (section 2.6.2). La prolongation de la durée du potentiel d’action (plutôt que son raccourcissement), la dilatation des oreillettes et l’apparition d’une importante fibrose interstitielle ont été noté dans différents modèles expérimentaux, ainsi que chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque. De plus, il semble y en avoir une spécificité de la réponse atriale par rapport à la réponse des ventricules aux pathologies qui entrainent une dysfonction cardiaque. Les mécanismes qui favorisent la FA n’ont donc pas une origine unique, mais varient plutôt selon le contexte clinique.
L’objectif général du projet de recherche présenté ici est principalement d’améliorer notre compréhension des mécanismes de remodelage favorisant l’induction et le maintien de la fibrillation auriculaire afin de pouvoir développer une approche thérapeutique plus sécuritaire et efficace.
Afin de réaliser notre objectif, nous avons émis quatre hypothèses portant sur les mécanismes de remodelage auriculaire, induit par la tachycardie auriculaire ou suite au développement d’insuffisance cardiaque. Chaque hypothèse a fait l’objet d’un projet de recherche expérimental. Les résultats obtenus au cours des deux premiers projets sont publiés dans des revues scientifiques. Les résultats du troisième projet font l’objet d’un article présentement en révision. Le quatrième projet n’est pas encore complété.
Section 2.2 Hypothèses
1. Le remodelage auriculaire induit par la tachycardie auriculaire et celui induit par une défaillance cardiaque diffèrent au point de vue de l’évolution temporelle et la nature des changements au niveau génomique.
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2. L’insuffisance cardiaque induite par une tachycardie soutenue (la « tachycardiomyopathie » entraîne des changements d’expression génique qui diffèrent entre les oreillettes et les ventricules et ces changements sont évolutifs avec la progression de la pathologie.
3. L’insuffisance cardiaque induite par une tachycardie soutenue entraîne un remodelage auriculaire qui implique des changements importants et évolutifs d’expression de protéines impliquées dans différents groupes fonctionnels (métabolisme, contractilité cellulaire, structure cellulaire), qui sont impliqués dans la physiopathologie sous jacente.
4. La défaillance cardiaque entraine une physiopathologie évolutive et prototypique au niveau atrial, indépendamment du mécanisme sous jacent. La fibrose interstitielle, l’un des principaux produits finaux du remodelage auriculaire induit par l’insuffisance cardiaque, joue un rôle majeur dans l’augmentation de l’incidence de la FA. Les changements de microARN sont impliqués dans le développement de la fibrose. Ainsi, la prévention de la fibrose interstitielle en intervenant au niveau des mécanismes sous jacents au niveau microARN permettrait de réduire significativement la fibrose et ainsi réduire l’inductibilité et le maintien de FA en contexte d’insuffisance cardiaque.
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