Rôle des pDC dans l’induction d’immunité

2.5.2.1 Rôle des pDC dans l’immunité anti-virale

En plus de leurs actions directes sur les cellules infectées, les IFN de type I produits par les pDC conduisent par leur action pleiotropique à l’activation des différentes voies de l’immunité (Haeryfar, 2005).

Notamment, la production d’IFN de type I par les pDC lors d’une infection par MCMV (Krug et al., 2004a) ou en réponse au virus Influenza et au CpG (Gerosa et al., 2005) active la cytotoxicité des cellules NK. Par voie autocrine ou paracrine, les IFN de type I activent également la cytotoxicité médiée par les pDC elles-mêmes (Chaperot et al., 2006; Hardy et al., 2007; Stary et al., 2007) et par les monocytes (Kemp et al., 2003) en induisant leur expression de TRAIL (TNF-related apoptosis inducting ligand). Les pDC sont ainsi capables d’induire directement l’apoptose de cellules infectées.

Les IFN de type I produits par les pDC en réponse à une stimulation virale tiennent également une place importante dans l’immunité adaptative cellulaire en favorisant la différenciation des monocytes (Gursel et al., 2002) et la maturation des cDC par effet de voisinage (Fonteneau et al., 2004; Yoneyama et al., 2005). De plus, lors d’une infection par LCMV, les IFN de type I potentialisent la présentation croisée des antigènes par les cDC et permettent également l’induction d’une réponse cytotoxique primaire indépendante d’un support T CD4+ (Le Bon et al., 2003). De plus, les IFN de type I augmentent la survie et la prolifération des LT (Kolumam et al., 2005) et favorisent la différenciation des LT CD4+ vers un profil Th1 (Ito et al., 2004). Les pDC, par leur production d’IFN de type I et d’IL-6 activent également la réponse humorale en favorisant la différenciation des LB en plasmocytes et en induisant leur sécrétion d’anticorps (Jego et al., 2003).

Enfin, les pDC s’accumulent sur les sites d’inflammations et participent au recrutement des différents acteurs de l’immunité par leur production de nombreuses chimiokines (Liu et al., 2008; Piqueras et al., 2006).

Ainsi, par leur production d’IFN de type I et de cytokines et de chimiokines inflammatoires suite à la reconnaissance des nucléotides viraux, les pDC occupent une place centrale dans l’immunité anti-virale en initiant et en activant toutes les étapes nécessaires à l’élaboration d’une réponse effectrice.

Cependant, le rôle des pDC dans l’immunité antivirale en tant qu’APC n’est pas formellement établit. Dans un modèle d’infection pulmonaire par le virus Influenza, les pDC ne semblent pas impliquées de façon cruciale dans la résolution de l’infection et l’induction des réponses T CD8+ antivirales mais sont nécessaires à la production d’anticorps spécifiques (GeurtsvanKessel et al., 2008). En revanche, l’augmentation du nombre de cDC et de pDC par traitement avec du Flt3-L lors d’une infection pulmonaire par RSV renforce la réponse T CD8+ spécifique et facilite la résolution de l’infection de façon dépendante des pDC (Smit et al., 2008). Dans un modèle d’infection cutanée par HSV, les pDC recrutées au niveau du ganglion drainant, sont également indispensables à l’induction de la réponse effectrice cytotoxique et à l’élimination du virus. Cependant, dans ce modèle, les pDC ne seraient pas responsables de la présentation des antigènes viraux aux LT CD4+ et CD8+ spécifiques fonctions exercées respectivement par les DC CD11b+ et CD8g+. Les pDC opèreraient dans ce système comme cellules accessoires en permettant par contact cellulaire et par leur production d’IFN-g, l’induction des réponses cytotoxiques par les DC CD8g+ (Yoneyama et al., 2005).

2.5.2.2 Rôle des pDC dans l’auto-immunité

La localisation endosomale des TLR spécialisés dans la reconnaissance des nucléotides devrait normalement permettre d’empêcher la reconnaissance inopportune des nucléotides du soi inaccessibles aux endosomes.

Lors de lésions cutanées, la mort cellulaire s’accompagne d’un relargage d’ADN et d’ARN du soi normalement dégradés par les DNAses et RNAses extracellulaires. Chez les patients atteints de psoriasis, le peptide antimicrobien LL37 libéré au niveau des lésions, par sa liaison avec les molécules d’ADN (Lande et al., 2007) ou d’ARN (Ganguly et al., 2009), protège les nucléotides du soi de la dégradation et facilite leur internalisation par les pDC (Gilliet et al., 2008). Ces complexes macromoléculaires sont alors retenus dans les endosomes précoces de façon similaire au CpG-A et activent une production intense d’IFN de type I via les TLR7 et - 9. Chez les patients souffrant de lupus érythémateux systémique (SLE), des complexes immuns circulants constitués d’auto-anticorps dirigés contre des particules ribonucléiques contenant de l’ARN ou contre de l’ADN du soi facilitent l’internalisation des nucléotides par les pDC via le récepteur Fc RII/CD32. Ces complexes activent également la production d’IFN de type I par les pDC (Means et al., 2005; Vollmer et al., 2005). Le peptide LL37 serait également impliqué dans la pathologie du SLE (Gilliet et al., 2008) et permettrait une

première phase d’activation des pDC, qui par leur production d’IFN de type I et d’IL-6, activeraient la différenciation des LB auto-réactifs en plasmocytes (Jego et al., 2003).

Dans ces deux pathologies auto-immunes, les IFN de type I produits par les pDC initient des réponses T auto-réactives responsables des symptômes (Blanco et al., 2001; Nestle et al., 2005). La capacité des pDC à présenter les antigènes internalisés par Fc RII/CD32 supporte l’hypothèse de leur implication en tant qu’APC (Benitez-Ribas et al., 2006). Cependant la présentation des auto-antigènes par les pDC dans le cadre de ces pathologies n’a jamais été étudiée.

2.5.2.3 Rôle des pDC dans l’immunité anti-tumorale

Plusieurs études attestent de la capacité des pDC à initier une réponse anti-tumorale, notamment suite à un traitement par l’imiquimod. L’imiquimod est un composé synthétique ligand des TLR7 et -8 aux propriétés anti-virales et anti-tumorales reconnues pour sa capacité à induire la production d’IFN de type I. L’application externe d’imiquimod chez des patients atteints de carcinomes basocellulaires ou de lymphomes T cutanés induit un recrutement des pDC au niveau des lésions. L’imiquimod induit également leur production d’IFN-g via sa reconnaissance par le TLR7 (Stary et al., 2007; Urosevic et al., 2005). Dans un modèle murin de mélanome, la réponse clinique au traitement par l’imiquimod est par ailleurs corrélée au nombre de pDC (Palamara et al., 2004). Le rôle des pDC dans la réponse au traitement à l’imiquimod semblerait lié à leur capacité, suite à l’activation par des ligands du TLR7, à acquérir l’expression de TRAIL et à induire directement l’apoptose des cellules tumorales (Stary et al., 2007).

Les pDC murines chargées en peptides et activées par CpG procurent également un bénéfice thérapeutique sur des mélanomes établis après injection intra-tumorale. Cet effet est systémique et dépendant des LT CD8+. Ce traitement résulte en une augmentation majeure de la présentation croisée des antigènes tumoraux dans les ganglions drainants par les cDC mais pas par les pDC injectées ni par les pDC de l’hôte. Dans ce modèle, les pDC sont de plus impliquées dans le recrutement massif des cellules NK sur le site tumoral par leur production de chimiokines mais également dans l’activation de leur cytotoxicité par leur production d’IFN de type I et l’induction de leur sécrétion d’IFN- par leur production d’IL-12 et leur expression de la molécule OX40-L (Liu et al., 2008).

Deux études ont cependant montré la capacité des pDC murines à induire après transfert in

CpG. Cette réponse est de plus protectrice contre une implantation tumorale (Lou et al., 2007; Salio et al., 2004) et retarde la croissance de tumeurs établies (Lou et al., 2007). Notamment dans ces deux modèles, utilisant des antigènes différents, les pDC semblent aussi efficaces que les cDC. Ainsi, les pDC sont capables d’induire une immunité in vivo en tant qu’APC. De plus, si les pDC sont injectées en même temps que des cDC, la réponse est considérablement augmentée. Cependant la synergie observée ne dépend alors plus de l’expression des molécules du CMH-I par les pDC mais semble liée à une activation des cDC par les pDC (Lou et al., 2007).

Ainsi, par leur production d’IFN de type I et de chimiokines inflammatoires, les pDC participent à l’induction des réponses effectrices anti-virales, anti-tumorales mais également dans le développement de pathologies auto-immunes. Bien qu’elles soient capables d’induire une immunité effectrice in vivo, le rôle des pDC en tant qu’APC dans l’immunité n’est cependant pas encore clairement établi.