Rôle dans les maladies inflammatoires

Comme le couple CD154/CD40 joue un rôle crucial dans plusieurs mécanismes et réponses immunitaires, il n’est pas surprenant qu’il soit impliqué dans le développement et la progression d’une série de pathologies vasculaires et autres. L’intervention de ce couple dans l’inflammation a été démontré par un accroissement de l’expression des molécules d’adhésion. Une fois que le CD40 est activé, à la surface des cellules endothéliales, et lié au CD154 des cellules T, une extravasion des cellules immunitaires à travers les parois des vaisseaux vers le

site inflammatoire et une induction ou augmentation de la sécrétion des chimiokines et des cytokines pro-inflammatoires a été observé. Le rôle du complexe CD154/CD40 dans l’inflammation a été soulignée chez les souris CD154 knock-out, où la réponse inflammatoire à un stimulus antigénique est presque abolie [227].

1.6.1.1 Athérosclérose

L’athérosclérose est une maladie artérielle chronique caractérisée par l’accumulation des dépôts graisseux et d’autres substances au niveau de la tunique interne des artères. Ces dépôts conduisent à l’apparition des plaques d’athérome dans l’intima. Durant la progression de cette maladie inflammatoire, il y aura une accumulation de plusieurs cellules du système vasculaire et cytokines inflammatoires au niveau de la lésion, mèneront ainsi à la détérioration de la MEC [228].

Le complexe CD154/CD40 occupe une fonction immunitaire et inflammatoire très importante au niveau de cette maladie. Ces deux molécules sont des acteurs clés dans la formation et la stabilité de la plaque d’athérome, puisqu’elles peuvent influencer des évènements majeurs comme le recrutement des leucocytes et la production des cytokines pro- inflammatoires et des MMPs. Le CD40 et le CD154 se trouvent surexprimées à la surface des cellules impliquées dans l’initiation et la maturation des lésions athéroscléroses comme les leucocytes, les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses et les plaquettes [17, 131, 229].

Des modèles murins ont souligné le rôle crucial du CD154 dans le développement de la plaque d’athérome : Match et al. ont démontré que l’administration d’un anticorps anti-CD154 sur les souris dyslipidémiques LDLR-/- (low density lipoprotein receptor) a pour conséquence une réduction de la taille de la plaque d’athérome mais aussi une réduction de son contenu en lipides et une augmentation de son contenu en collagène [230]. Ces résultats ont été confirmés aussi par le groupe de Lutgens et al. qui a démontré que l’absence du CD154 chez les souris CD154-/-/ApoE-/- (Apolipoprotéine E) montre une surface de la plaque beaucoup moins importante que chez les souris ApoE-/- [231].

D’autres études ont démontré que l’activation des cellules T via le CD154 et des cellules endothéliales via le CD40 induisent la sécrétion des cytokines inflammatoires comme l’IL-1, l’IL-6, l’IL-8, l’IL-15 et le MCP-1 ainsi que l’expression des molécules d’adhésion comme VCAM, ICAM-1 et LFA-1, ceci conduit à la formation et au développement de la lésion qui est due au recrutement et au transmigration des leucocytes aux sites de lésions [129, 133, 229, 232- 234]. De plus, il a été démontré que l’interaction du CD154 des cellules T infiltrées avec le CD40 des macrophages stimule la sécrétion des IL-1, IL-6 et IL-12 et des MMPs comme les MMP-1, les MMP-3 et les MMP-9 menant ainsi à la prolifération et à la migration des cellules musculaires lisses vers l’intima [229, 235]. L’activation des cellules musculaires lisses suite à la liaison aux cellules T, par le biais de l’interaction CD154/CD40, stimule la sécrétion des cytokines comme l’IL-8 et le MCP-1 [235, 236]. Cette interaction mène à l’amplification de la réaction inflammatoire et à la formation de la plaque athéromateuse. De plus, l’interaction du CD154 exprimé à la surface des leucocytes avec le CD40 exprimé par les fibroblastes aide à la libération des cytokines chimiotactiques comme l’IL-6 et l’IL-8 [237, 238]. En effet, l’accumulation des fibroblastes au niveau de l’intima contribue aussi aux réactions inflammatoires.

La rupture de la plaque constitue l’étape finale des phénomènes associés à l’athérosclérose. Cette étape contribue à l’adhésion, l’activation et l’agrégation plaquettaire, aboutissant ainsi à la formation d’un thrombus. En effet, l’activation des cellules musculaires lisses, des cellules endothéliales et de macrophages via le CD154 stimule la sécrétion des MMPs, comme MMP-1, MMP-2, MMP-3, MM-8, MMP-9 et MMP-13 et ces MMPs semblent être impliqués dans la rupture de la plaque athérosclérotique [229].

Plusieurs études ont montré que l’activation et l’agrégation plaquettaire sont dues principalement à la liaison du CD154 avec l’αIIbβ3 [72, 143]. André P. et al. ont démontré que les souris déficientes en CD154 présentent un défaut de thrombose due à une instabilité des agrégats plaquettaires, et que ce défaut est restauré suite à l’injection chez ces souris du sCD154 recombinant [72]. Ce groupe a montré que cette instabilité est due à l’interaction CD154 avec l’intégrine plaquettaire αIIbβ3 et non avec le CD40, ceci a été confirmé par le fait d’utiliser du sCD154 muté au niveau de la séquence KGD (Lysine/Glycine/Acide aspartique), incapable de

rectifie pas les défauts présentes chez ces souris. De plus, les souris qui sont déficientes en CD40 n’affectent pas l’induction de la thrombose [72].

1.6.2 Rôle dans les maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques

L’auto-immunité est définie par la rupture des mécanismes responsable de la tolérance et de l’induction d’une réponse immunitaire contre les composants du soi. On parle de la rupture des mécanismes impliqués dans la tolérance centrale, soit la sélection négative au niveau de la moelle osseuse et du thymus, ainsi que de la tolérance périphérique. Cette rupture se traduit par une sélection et un maintien des cellules B et T auto-réactives, d’où la production des auto- anticorps de forte affinité, des complexes immuns ou des cellules T cytotoxiques auto-réactives. Ceci peut mener à la symptomatologie clinique. Les facteurs déclencheurs de l’auto-immunité peuvent s’agir des facteurs génétiques comme une prédisposition génétique ou des facteurs environnementaux, probablement une infection [239]. Une réaction accrue du complexe CD154/CD40 peut mener à une réaction immunitaire exagérée et ainsi au développement de certains complications auto-immunes.

Plusieurs mécanismes d’action induits par le complexe CD154/CD40 peuvent contribuer au développement des maladies auto-immunes dépendantes des cellules T :

Premièrement, au niveau du thymus, la sélection négative des cellules T auto-réactives est contrôlée par les cellules épithéliales médullaires exprimant le CD40. L’activation du CD40 suite à son interaction avec le CD154 pourrait contribuer à la production des clones de cellules T auto-réactives, en permettant à ces cellules de s’échapper des mécanismes de sélection négative (Figure 11). La production de ces clones peut être due à un défaut d’activation ou à une activation exagérée des signaux impliqués dans ce processus [239]. En effet, il a été démontré qu’une coopération entre le CD40 et RANK (Receptor Activator for NF-κB), un récepteur activateur du NF-κB, est nécessaire pour stimuler ce processus [240]. Une anormalité de ce signal peut mener à la production des clones auto-réactives.