2. Résumé de l’article 3

VII-­‐2.1. Méthodes.

Nous avons étudié rétrospectivement une cohorte de 5671 patients avec au moins deux facteurs de risque CV suivis dans une centre de prévention CV primaire. Les patients avec autres causes connues de maladie hépatique, avec une consommation excessive de l’alcool ainsi que les patients avec antécédents d’évènements CV n’ont pas été inclus.

1872 patients ont eu un suivi longitudinal avec au moins deux mesures de l’EIMc et des plaques carotidiennes.

Les données cliniques et biologiques étaient disponibles au moment de l’échographie carotidienne pour tous les patients. La mesure de l’EIMc a été effectuée par deux médecins spécialisés. Le coefficient de variabilité inter-­‐observateur était < 3%. Le Score de Framingham a été calculé pour chaque patient au moment de la mesure de l’EIMc.

La NAFLD a été définie a l’aide d’un marqueur non-­‐invasif, le « Fatty Liver Index » (FLI) qui a été validé dans de nombreuses études103:

FLI = (e 0.953*loge (triglycérides) + 0.139*IMC + 0.718*loge (GGT) + 0.053*tour de taille -­‐ 15.745) / (1 + e 0.953*loge (triglycérides) + 0.139*BMI + 0.718*loge (GGT) + 0.053*tour de taille -­‐ 15.745) * 100.

167

VII-­‐2.2. Résultats principaux et discussion

Etude transversale.

La prévalence du syndrome métabolique, la NAFLD et les plaques carotidiennes dans la cohorte transversale de 5671 patients étaient de 37%, 33% et 39%.

Nous avons confirmé l’augmentation progressive de l’EIMc et de Score de Framingham avec le nombre de facteurs de risque CV.

L’EIMc et le Score de Framingham étaient plus élevés chez les patients avec NAFLD (0.64 ± 0.14 vs. 0.61 ± 0.13, p < 0.001 et 14 ± 9 vs. 8± 7, p < 0.001) et ont augmenté progressivement avec les quartiles de FLI (0.58 ± 0.12 mm, 0.61 ± 0.14, 0.63 mm ± 0.14, 0.64 ± 0.14 mm, p < 0.001 and 5 ± 5%, 9 ± 7%, 12 ± 8%, 15 ± 9%, p, 0.001).

Ces résultats confirment des études antérieures évaluant l’association entre l’EIMc et la NAFLD. Cependant, dans certaines études l’association entre la NAFLD et l’EIMc était atténuée après ajustement pour le syndrome métabolique. Dans l’étude de Kim et al., l’association entre la NAFLD et l’EIMc était plus faible chez les patients sans syndrome métabolique285.

Dans cette étude, nous avons démontré que la NAFLD était un facteur de risque indépendant pour l’athérosclérose carotidienne et le Score de Framingham après ajustement pour les facteurs de risque CV classiques ou le syndrome métabolique.

Pour renforcer ces résultats, nous avons effectué des analyses de sous-­‐groupe en fonction de la présence ou l’absence du syndrome métabolique. L’EIMc et le Score de Framingham étaient significativement plus élevés chez les patients sans syndrome métabolique avec NAFLD que chez les patients sans syndrome métabolique et sans NAFLD (0.62 ± 0.13 vs. 0.59 ± 0.12, p < 0.0010 et 8 ± 6 vs. 12± 8, p < 0.001).

Dans l’analyse multivariée, après ajustement pour l’âge, le sexe, la consommation de tabac, le diabète type 2, l’hypertension artérielle et la CRPus, FLI était un facteur prédictif indépendant de l’EIMc (beta = 0.046, p = 0.002).

Ces résultats renforcent l’hypothèse que la NAFLD est un facteur de risque CV indépendant de syndrome métabolique. Dans une revue systématique récente qui a analysé les données de 3497 patients provenant des 7 études évaluant l’association entre la NAFLD et l’EIMc, les patients avec NAFLD avait une augmentation de 13% de l’EIMc en comparaison avec les patients sans NAFLD299. Le diagnostic de NAFLD a été prouvé histologiquement dans 3 études et établi par échographie dans 4 autres études. La sévérité des lésions histologiques semble être significativement corrélée avec l’EIMc281.

Ces résultats renforcent les données épidémiologiques qui suggèrent que, contrairement aux patients avec stéatose isolée, les sujets avec NASH ont une augmentation significative du risque CV164.

Plus récemment une autre étude portant sur 1000 sujets a confirmé l’association entre la NAFLD et l’augmentation de l’EIMc. Similaire avec notre étude, le diagnostic de la NAFLD a été établi par un FLI > 60335.

Nos résultats confirment la valeur prédictive de l’EIMc pour le risque CV estimé par le Score de Framingham (beta = 0.272, p < 0.001, R2 = 8%). La valeur moyenne de l’EIMc était plutôt basse dans notre cohorte (0.62 ± 0.13 mm). Cependant, des études antérieures ont montré que même des valeurs bases de l’EIMc ont une valeur prédictive positive pour des évènements CV futurs338-­‐340. Nous avons démontré que la NAFLD avait une valeur prédictive pour le Score de Framingham indépendante de l’EIMc (beta = 0.345, p < 0.001).

169

Afin d’explorer l’association entre la NAFLD et le risque CV nous avons réalisé des analyses de sous-­‐groupe chez les patients diabétiques ou obeses.

Dans notre cohorte 962 patients étaient diabétiques de type 2. L’EIMc et le Score de Framingham étaient significativement plus élevés chez les patients diabétiques avec NAFLD que chez ceux sans NAFLD (0.64 ± .14 mm vs. 0.61 ± 0.14 mm, p < 0.001 et 15 ± 9 vs. 9 ± 7, p < 0.001).

La relation entre la stéatose et l’EIMc chez les patients diabétiques reste sujet de controverse. Dans une large cohorte des patients avec diabète type 2, Targher et al., avait montré que les patients avec NAFLD avait une prévalence plus élevée des maladies coronaires, cérébrovasculaires ou vasculaire périphériques, indépendamment du syndrome métabolique, du contrôle et du traitement du diabète ou des autres facteurs de risque CV classiques (âge, sexe, tabac)251. Des résultats similaires ont été obtenus

chez les patients avec diabète de type 1341. Les mêmes auteurs confirment une

association causale indépendante entre la sévérité de la stéatose histologique et l’EIMc chez les patients diabétiques281. En revanche, deux autres études n’ont pas trouvé une relation de causalité entre la stéatose (diagnostiquée par CT ou spectro IRM) et l’EIMc. Ces dernières études suggèrent que chez les patients diabétiques, la stéatose est plus un épiphénomène qu’un médiateur direct de l’atherosclerose286, 300.

Comme dans d’autres études342, 343 nous avons trouvé une corrélation

significative entre l’EIMc, le Score de Framingham et l’obésité. La NAFLD associée à l’obésité augmente le risque CV (le Score de Framingham était 14 ± 8 chez les patients obeses avec NAFLD et 10 ± 7 chez les patients obeses sans NAFLD, p < 0.001). Cet effet est probablement dû à une production plus importante de cytokines pro–inflammatoires par le tissu adipeux enflammé chez les patients avec NAFLD. Les cytokines pro-­‐ inflammatoires sont responsables non seulement de la progression de la maladie

hépatique mais aussi du développement des complications extra hépatiques et particulièrement de l’augmentation du risque CV344, 345.

Nous n’avons pas trouvé une corrélation significative entre le profil lipidique et l’EIMc. Cependant ces résultats doivent être interprétés avec précaution. Une proportion significative (43%) de patients dans notre cohorte était sous traitement par statines en prévention CV primaire. Des études antérieures ont démontré que le traitement par statines diminue significativement la progression des plaques d’athérosclérose. Ces résultats sont vraisemblablement dus aux effets pléiotropes des statines qui diminuent l’inflammation dans la plaque d’athérosclérose346, 347.

Etude longitudinale.

Nous avons démontré dans ce travail, la valeur pronostique de la NAFLD sur la progression de l’athérosclérose et la survenue des plaques carotidiennes.

Sur une période de 8 ans (moyenne 8 ± 4 ans), les patients qui avaient une NAFLD en début de suivi, avaient une EIMc et un Score de Framingham significativement plus élevés en fin de suivi (0.64 ± 0.14 mm vs. 0.67 ± 0.14 mm, p = 0.002).

L’étude montre également une augmentation significative de la prévalence de la NAFLD dans l’intervalle de suivi, parallèlement à l’augmentation de l’index de masse corporelle et du tour de taille (survenue de NAFLD chez 12% des patients).

Globalement la prévalence des plaques carotidiennes a augmenté pendant la période de suivi de 39% à 57% (p < 0.001). Remarquablement, la prévalence des plaques carotidiennes a augmenté malgré une diminution des taux de cholestérol (73% des patients avaient un traitement hypolipémiant en fin de suivi). Chez les patients qui

171

avaient une NAFLD en début du suivi, la prévalence des plaques a augmenté de 36% a 64% (p < 0.001).

Ces résultats suggèrent qu’en présence de la NAFLD, le contrôle des facteurs de risque métaboliques sans régression de la stéatose n’est probablement pas suffisant pour prévenir la progression de l’athérosclérose. Cette hypothèse est renforcée par l’observation que la NAFLD a régressée uniquement chez 6% des patients, malgré une prise en charge spécifique du syndrome métabolique.

En analyse univariée, la NAFLD a eu une valeur prédictive significative pour le développement des plaques pendant la période de suivi. Apres ajustement pour l’âge, le sexe, le diabète de type 2 et l’hypertension artérielle, la NAFLD était un facteur prédictif pour la survenue des plaques carotidiennes (OR = 1.29, 95% CI 1.02 – 1.63, p = 0.032).

L’hypothèse que la NAFLD est un facteur de risque indépendant de l’athérosclérose a été renforcée par l’augmentation significative de l’EIMc chez les patients qui ont développé une NAFLD dans l’intervalle de suivi. Parmi ces patients, 24% ont développé des plaques carotidiennes.

Les principales limites de notre étude sont le design rétrospectif et l’utilisation d’un marqueur non-­‐invasif (FLI) pour le diagnostic de la NAFLD. Toutefois, le FLI a été validé dans la population générale pour le diagnostic de la stéatose103 et des études ultérieures ont démontre une corrélation significative entre le FLI, l’athérosclérose carotidienne334, 335et la mortalité globale et spécifique271.

En conclusion, nos résultats suggèrent que la NAFLD intervient comme facteur

indépendant dans le processus d’athérosclérose et contribue à la progression de l’athérosclérose carotidienne et à l’augmentation du risque CV au delà de l’association fréquente avec le syndrome métabolique et de la présence des facteurs de risque CV classiques (tel que l’âge, le sexe, le tabagisme).