Résumé & discussion

Lʼévaluation chez lʼadolescent (12 à 17 ans) de lʼimmunothérapie allergénique à base dʼextrait allergénique standardisé dʼacariens Dermatophagoides pteronyssinus et Dermatophagoides farinae à la dose de 12 SQ-HDM (ACARIZAX) repose sur deux études cliniques randomisées en double aveugle versus placebo.

Ces études ont inclus des adolescents et des adultes ayant une histoire dʼallergie à Dermatophagoides pteronyssinus et/ou Dermatophagoides farinae confirmée par prick test et par un taux dʼIgE spécifiques ≥ 0,7 kU/L dans lʼétude P001 (réalisée aux USA et Canada) ou par un test de provocation nasal et un taux dʼIgE spécifiques ≥ 0,35 kU/L dans lʼétude TO-203-3-2 (réalisée au Japon).

21 Du RCP

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 14/18 Les patients ayant un asthme instable ou sévère et les patients ayant une allergie pollinique (étude P001) ou une allergie à différentes pollens (excepté le pollen de cèdre du Japon et dʼaulne si IgE spécifiques ≤ 0,50 kU/l) et aux phanères de chat et de chiens (étude TO-203-3-2) ne pouvaient pas être inclus dans les études. Seuls les résultats relatifs à la dose 12 SQ-HDM validée par lʼAMM ont été retenus.

Dans lʼétude P001 (n = 1 482), le score TCRS moyen (critère de jugement principal composite associant le score moyen quotidien de symptômes de rhinite et le score moyen de médicaments) évalué au cours des 8 dernières semaines de la période de traitement de 52 semaines a été plus faible dans le groupe ACARIZAX (4,67 points versus 7,94 à lʼinclusion) que dans le groupe placebo (5,49 points versus 7,94 à lʼinclusion) avec une différence moyenne ajustée de -0,80 point (p < 0,001). Dans une analyse a posteriori chez les patients adolescents (12,8 % de lʼeffectif), le score TCRS moyen a été de 3,6 points dans le groupe ACARIZAX et de 4,8 points dans le groupe placebo, soit une différence moyenne de -1,2 point (p < 0,05).

Dans lʼétude TO-203-3-2, le score de rhinite moyen quotidien (score de 0 à 12 points) à lʼinclusion était de 8,48 ± 1,29 et le score de rhino-conjonctivite moyen quotidien (score de 0 à 24 points) était de 11,14 ± 2,27. Le score TCRS moyen ajusté évalué les 8 dernières semaines de la période de traitement de 52 semaines a été plus faible dans le groupe acariens 12 SQ-HDM (4,14 points) que dans le groupe placebo (5,14 points), soit une différence moyenne ajustée de -0,99 point (p = 0,0001). Dans une analyse a posteriori réalisée dans le sous-groupe des patients adolescents (32,7 % de lʼeffectif), le score TCRS moyen ajusté évalué au cours des 8 dernières semaines de la période de traitement de 52 semaines a été 4,12 points dans le groupe ACARIZAX et de 5,08 points dans le groupe placebo, soit une différence moyenne ajustée de -0,96 point (p = 0,04).

Le profil de tolérance dʼACARIZAX chez lʼadolescent a été similaire à celui observé chez lʼadulte. Il convient de rappeler quʼen raison dʼun risque de réactions anaphylactiques voire de choc anaphylactique, la première administration du lyophilisat oral doit être réalisée sous surveillance médicale. Cependant, dans certains cas, la réaction allergique systémique grave sʼest produite à des prises ultérieures à la première prise.

Discussion :

Lʼefficacité dʼACARIZAX chez lʼadolescent repose sur des analyses en sous-groupes réalisées a posteriori et sur de faibles effectifs (12,8 % et 32,7 % de lʼeffectif total respectivement dans les études P001 et TO-203-3-2) et les différences observées en termes de score moyen total de rhinite entre ACARIZAX et placebo, bien que statistiquement significatives sont peu cliniquement pertinentes (variations dʼenviron 1 point sur une échelle qui en compte 24). Par ailleurs, on ne dispose pas de données sur la qualité de vie chez lʼadolescent, ni de données dʼefficacité et de tolérance à long termes au-delà dʼun an or lʼimmunothérapie allergénique nécessite un traitement de longue durée (3 ans). Par conséquent, il existe un doute sur la transposabilité des résultats à la pratique réelle.

Aucune comparaison directe dʼACARIZAX aux APSI, comparateur cliniquement pertinent, nʼa été réalisée.

En lʼétat actuel des données, ACARIZAX apporte une réponse partielle au besoin de santé médical en cas dʼallergie sévère en échec à la corticothérapie dans la mesure où son impact sur la morbi-mortalité et la qualité de vie ne peut être à apprécié en lʼabsence de données robustes.

08.5 Programme dʼétudes

Afin de répondre aux engagements du Plan dʼInvestigation Pédiatrique, une étude a été mise en place chez lʼenfant de 5 à 17 ans ayant un asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé par les corticoïdes inhalés à doses moyenne ou forte ou par une association de corticoïdes inhalés et de bêta-2 agoniste de longue durée dʼaction.

09 ^P LACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

La stratégie thérapeutique dans la rhinite allergique a été précisée dans le cadre dʼun consensus dʼexperts regroupant différentes sociétés savantes françaises (Société Française dʼAllergologie, Société Française dʼOto-Rhino-Laryngologie et de Chirurgie de la Face et du Cou, Société Française de Documentation et de Recherche en Médecine Générale et Société Française de Pédiatrie)²².

Il est recommandé de mettre en place, chaque fois que cela est possible, une éviction allergénique ciblée pour un patient donné, et particulièrement chez lʼenfant (accord professionnel).

Pour le traitement médicamenteux :

 Antihistaminiques :

- Lʼefficacité des antihistaminiques est démontrée sur tous les symptômes nasaux, y compris, mais à un moindre degré, l'obstruction nasale (grade A)

- Il est impossible de différencier ces médicaments en termes dʼefficacité sur les symptômes de rhinite (grade C).

- Ceux de première génération sont sédatifs (grade A). Seuls les anti-H1 de deuxième génération doivent être prescrits dans une rhinite allergique (accord professionnel).

Corticoïdes :

- Lʼefficacité des glucocorticoïdes locaux est démontrée sur l'ensemble des symptômes de la rhinite allergique (grade A)

- Leur efficacité est globalement supérieure à celle des anti-H1 sur les symptômes nasals (grade A)

- Il nʼy a pas de démonstration probante d'une différence d'efficacité clinique entre les corticoïdes locaux (grade C).

- La tolérance locale et générale est excellente, aux posologies recommandées dans la rhinite (grade A).

- Les glucocorticoïdes locaux sont indiqués en première intention en cas de RA sévère et en seconde intention en cas dʼéchec des anti-H1 (accord professionnel).

- Dans tous les cas, et particulièrement chez l'enfant, la dose minimale efficace de glucocorticoïdes nasals doit être recherchée (accord professionnel).

- Les glucocorticoïdes systémiques IM sont à proscrire (grade C). Les glucocorticoïdes per os sont à éviter. Ils ne seront prescrits que sur de courtes durées du fait de leurs effets indésirables (accord professionnel).

 Immunothérapie allergénique :

- Lʼimmunothérapie allergénique réduit l'inflammation induite par l'allergène en agissant de façon étiologique sur le système immunitaire (accord professionnel).

- La voie sous-cutanée est efficace, mais non dénuée de risques (anaphylaxie, exacerbation dʼasthme) (grade A). La voie sublinguale est efficace et beaucoup plus sûre (grade A).

- Seuls certains allergènes ont bénéficié des études permettant des recommandations (accord professionnel). Pour ces allergènes, lʼimmunothérapie spécifique est efficace (grade A).

- Aucune immunothérapie ne peut être démarrée en lʼabsence de diagnostic précis de sensibilisation allergénique et de poids de cette sensibilisation dans les symptômes du patient (accord professionnel). Il faut respecter les règles strictes de sécurité si la voie sous-cutanée est utilisée (accord professionnel).

- Dans la rhinite perannuelle, la désensibilisation est indiquée lorsque la rhinite est sévère et/ou prolongée, surtout lorsquʼil existe un asthme léger ou modéré associé. Les allergènes principaux sont les acariens de la poussière de maison pour lesquels les extraits allergéniques sont de bonne qualité.

22 Braun J-J, Devillier P, Wallaert B, et al. Recommandations pour le diagnostic et la pris en charge de la rhinite allergique (épidémiologie et physiopathologie exclues) – texte long. Rev Mal Respir 2010 ; 27 : S79-S105

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 16/18 Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique

Chez lʼadolescent, ACARIZAX est un traitement de seconde intention de la rhinite allergique aux acariens persistante, modérée à sévère, insuffisamment contrôlée par les traitements symptomatiques.

Contrairement à lʼadulte, ACARIZAX nʼest pas indiqué chez lʼadolescent dans le traitement de lʼasthme allergique aux acariens insuffisamment contrôlé par les corticostéroïdes inhalés et associé à une rhinite allergique aux acariens.

010 ^C ONCLUSIONS DE LA C ^OMMISSION

Considérant lʼensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

010.1 Service Médical Rendu





 Les rhinites allergiques représentent des affections fréquentes qui peuvent dégrader la qualité de vie par les perturbations qu'elles entraînent.





 ACARIZAX 12 SQ-HDM est un traitement à visée préventive.





 Chez lʼadolescent, le rapport efficacité/effets indésirables est faible.





 Cette spécialité est un traitement de seconde intention de la rhinite allergique aux acariens persistante, modérée à sévère, insuffisamment contrôlée par les traitements symptomatiques.



 Il existe des alternatives thérapeutiques (APSI).



Intérêt de santé publique Compte tenu de :

- lʼabsence de gravité de la rhinite allergique mais de lʼaltération de la qualité de vie quʼelle engendre et de lʼaspect persistant de la rhinite allergique aux acariens,

- sa forte prévalence,

- un besoin médical partiellement couvert en raison de formes insuffisamment contrôlées par les médicaments disponibles (anti-histaminiques et corticoïdes) et de lʼabsence de préparations allergéniques standardisées dʼacariens ayant été évaluées,

- une faible quantité dʼeffet en termes de réduction des symptômes et de consommation des traitements de secours,

- la transposabilité des résultats à la pratique courante qui nʼest pas garantie du fait notamment de la possible non observance pouvant survenir, ce traitement devant être pris au long cours pour pouvoir modifier lʼévolution de la pathologie,

- lʼabsence de démonstration dʼun effet en termes de qualité de vie, - lʼabsence dʼimpact en termes dʼorganisation de soins,

ACARIZAX 12 SQ-HDM nʼest pas susceptible dʼavoir un impact sur la santé publique dans cette indication chez lʼadolescent.

En conséquence, la Commission considère que le service médical rendu par ACARIZAX 12 SQ-HDM, lyophilisat oral, est faible chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) qui, sur la base d'un diagnostic réunissant une histoire clinique évocatrice et la positivité dʼun test de sensibilisation aux acariens de la poussière de maison (prick test cutané et/ou présence dʼIgE spécifiques), présentent une rhinite allergique aux acariens persistante modérée à sévère insuffisamment contrôlée par les traitements symptomatiques.

La Commission donne un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à lʼusage des

collectivités dans lʼindication « chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) qui, sur la base d'un diagnostic réunissant une histoire clinique évocatrice et la positivité dʼun test de sensibilisation aux acariens de la poussière de maison (prick test cutané et/ou présence dʼIgE spécifiques), présentent une rhinite allergique aux acariens persistante modérée à sévère insuffisamment contrôlée par les traitements symptomatiques » et aux posologies de lʼAMM.

 Taux de remboursement proposé : 15 %

010.2 Amélioration du Service Médical Rendu

Compte tenu :

- de la faible qualité de la démonstration de la supériorité dʼACARIZAX par rapport au placebo chez lʼadolescent dans la mesure où les résultats sont issus dʼanalyses post-hoc en sous-groupes sur de faibles effectifs,

- de la faible quantité dʼeffet en termes dʼamélioration de la symptomatologie et de réduction de la consommation de traitements symptomatiques,

- de lʼabsence de démonstration dʼun impact en termes de qualité de vie,

- de lʼabsence de données dʼefficacité et de tolérance à long termes (au-delà dʼun an), - de lʼabsence de comparaison aux APSI,

- du besoin médical,

ACARIZAX 12 SQ-HDM, lyophilisat oral, nʼapporte pas dʼamélioration du service médical