Résistance aux antibiotiques

La découverte de la pénicilline et ses propriétés bactéricides, par Alexander Fleming en 1929, a ouvert la voie au traitement des maladies infectieuses par les antibiotiques et a donné de grands espoirs en changeant le pronostic de ces infections. La pénicilline a été utilisée pour la première fois en 1941 pour traiter un patient atteint de septicémie à staphylocoque.

En 1953, a été isolée pour la première fois au Canada, une souche de S. aureus résistante à la pénicilline qui était à l'origine de lésions cutanées, de pneumonies chez les enfants ou de septicémies. L'arrivée d'un autre antibiotique, la méticilline, dans les années 60, a mis fin à cette épidémie. Par ailleurs, la résistance à la méticilline de souches de S. aureus, isolées en pathologie humaine, n'a pas mis longtemps à survenir et a été décrite dès 1961 au Royaume-Uni (Figure I.17).Cette résistance est due à la production d’une protéine liant les pénicillines, PLP2a, qui a une affinité faible pour toutes les bêtalactamines. La PLP2a est codée par le gène mecA qui est inclus dans un élément génétique mobile dénommé SCCmec (Lowy, 1981). Bien que cette cassette soit un élément génétique mobile, son acquisition in vivo est un phénomène exceptionnellement observé. Ainsi, S. epidermidis représente la majorité des SCNRM (Bertrand et al., 2005). Quelques clones SARM hospitaliers ont émergé depuis l’introductionde la méticilline et sont responsables à eux seuls de la majorité des infections nosocomiales à S. aureus (Robinson, 2004). Il existe cinq grands groupes de SARM hospitaliers et actuellement, le clone SARM hospitalier dénommé clone Lyon est majoritaire en France (Robinson, 2004 ;Ferry et al., 2006). Ce clone, le plus souvent sensible à la gentamicine, résistant à la kanamycine, à la tobramycine, aux macrolides lincosamides et streptogramines B et aux fluoroquinolones, était responsable de70 % des bactériémies à SARM dans les services de réanimation de Lyon en 2003 (Ferry et al., 2006). Dans les services de réanimation, épicentres de la résistance bactérienne, un taux de SARM supérieur à

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50 % était habituel dans les années quatre-vingts et quatre-vingt-dix. Les efforts concernant le contrôle des SARM à l’hôpital ont abouti à une diminution constante des taux depuis 1994. Il atteint 22,8 % des souches isolées en réanimation en 2006 à l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris. Depuis la fin des années quatre-vingt-dix, les SARM circulants et particulièrement les SARM appartenant au clone Lyon, ont plus fréquemment une résistance de type hétérogène à la méticilline, et globalement une plus grande sensibilité aux antibiotiques, plus particulièrement à la gentamicine (Aubry-Damon et al., 1997).

Depuis une dizaine d’années, des clones SARM ont émergé dans la communauté. Ces clones ont acquis la cassette SCCmec et ont la capacité de produire la PVL qui est un facteur de virulence associé à des pathologies bien particulières (Lina et al., 1999 ;Dufour et al., 2002). Plusieurs clones SARM-C ont émergé en même temps sur les cinq continents (Vandenesch et

al., 2003). Un de ces clones, USA300, est responsable d’infections cutanées épidémiques

familiales et hospitalières aux États-Unis (Vandenesch et al., 2003 ; Mishaan et al ., 2005). Selon des données récentes, ce clone serait devenu majoritaire dans certaines villes des États-Unis et a même été responsable d’infections nosocomiales (Gonzalez et al., 2006). En Europe, il existe un clone SARM-C différent du clone USA300 mais dont la prévalence reste faible. La résistance et la sensibilité intermédiaire de S. aureus aux glycopeptides, respectivement VRSA et GISA, sont exceptionnelles et concernent les SARM hospitaliers (Figure I.17). Une première souche de SARM ayant une résistance à la vancomycine a été isolée au Japon en 1996 (Hanaki et al., 1999), puis d’autres souches ont été isolées, notamment aux États-Unis et en Grande-Bretagne. La première souche de S. hæmolyticus résistante à la vancomycine a été rapportée en 1987. Des résistances cliniques liées à une augmentation des CMI ont été décrites pour S. hæmolyticuset S. epidermis dans des péritonites. Elles sont apparues le plus souvent après une longue exposition préalable à la vancomycine. Le mécanisme de cette résistance est dû à une augmentation de synthèse de la paroi bactérienne limitant la pénétration de la vancomycine jusqu’à sa cible (Hanakiet al., 1999). Ces souches VISA ne semblent pas avoir posé de problème clinique, mais leur apparition doit faire redoubler de prudence, d’autant qu’elles sont très difficiles à dépister au laboratoire. On note tout de même une augmentation progressive de la CMI des SARM aux glycopeptides dont l’impact en clinique est encore incertain (Robert et al., 2006).

H. Lemriss Thèse de doctorat Université Mohammed V-Rabat ₅₆ Figure I.17 : L’histoire d’apparition des antibiotiques et des SARMs (Kos et al.,2012). I.2.7 Cassettes SCCmec

I.2.7.1 Définition

La cassette SCCmec est l'élément génétique mobile véhiculant le gène mecA qui code pour la résistance à la méticilline chez les staphylocoques (Hiramatsu et al., 2002; Ito et al., 1999). Cet élément possède plus de 50 orfs et est muni d’un site précis d’intégration : orfX ou attBscc dans le génome de S. aureus. Des insertions jusqu’à 15kB, des délétions, ou des duplications ont été observées entraînant l’évolution des séquences attB chez les SASM et par conséquent leur incapacité à acquérir les cassettes SCCmec dans leur chromosome. Au total, l’intégration d’une cassette SCCmec représente un coût évolutif pour une souche qui n’a d’intérêt que si elle est soumise à la pression antibiotique. Sinon, elle poursuit son évolution la rendant inapte à intégrer de tels éléments génétiques (Noto et al., 2008).

Enfin, il convient de noter que ces cassettes SCCmec ne sont pas exclusivement retrouvées chez S. aureus, mais sont également rencontrées parmi les SCN. Il existe d’ailleurs une très grande diversité de cassettes SCCmec parmi les SCN (Hanssen et al., 2007).

H. Lemriss Thèse de doctorat Université Mohammed V-Rabat ₅₇ I.2.7.2 Structure générale

La structure des cassettes SCCmec est formée de deux éléments essentiels (Figure I.18) :  Le complexe mec : est composé du gène mecA, des éléments de régulation mecI et mecR1

et d’une séquence d’insertion située à proximité du gène mecA : IS431. L’ensemble forme le complexe mec de classe A. Des variations ont été détectées, notamment des délétions ou des insertions partielles dans les gènes de régulation de mecA, donnant naissance aux autres complexes mec: classe B, classe C, classe D et classe E ( Katayama et al., 2001 ;