Les cellules microgliales jouent un rôle important dans la progression de la MA en éliminant les plaques amyloïdes par phagocytose et en libérant des médiateurs inflammatoires (cytokines, chimiokines, ROS). Les dépôts amyloïdes ainsi que les formes solubles de l’Aβ peuvent stimuler l’activité des cellules microgliales par le biais de PRRs exprimés à la surface des cellules. Plusieurs récepteurs impliqués dans la liaison avec les peptides amyloïdes ont été décrits : le TLR2 [Liu et al. 2012], TLR4, TLR6, TLR9, des corécepteurs CD36, CD14 et CD47, et hétéromère TLR4/TLR6 [Stewart et al. 2010]. Les récepteurs de type Scavenger et RAGEs peuvent également fixer les peptides Aβ. Les cellules microgliales ont la capacité de phagocyter les peptides amyloïdes après leur fixation à certains récepteurs (TLR4, TLR2, CD36, CR1…). Les formes solubles peuvent également être dégradées par des protéases extracellulaires, IDE et neprilysine, libérées par les cellules microgliales. Un autre des mécanismes par lequel le peptide Aβ peut provoquer une réponse inflammatoire est l’activation de l’inflammasome.
La phagocytose du peptide Aβ par les cellules microgliales peut entrainer des lésions du lysosome. Cette déstabilisation peut activer le récepteur intracellulaire NLRP3 appartenant à la famille des NLRs et favoriser l’assemblage des différents éléments de l’inflammasome (Figure 14). Cela entraine une activation de la voie des caspases et une sécrétion massive
75 d’IL1β et d’IL18 [Heneka et al. 2013a;Gold and El 2015]. Récemment, il a été montré que l’inhibition de NLRP3 augmente l’activité phagocytaire des cellules microgliales et favorise leur différenciation fonctionnelle vers un profil de type « M2 » anti-inflammatoire [Heneka et al. 2013b].
Figure 14: Représentation schématique de l'activation mitochondriale [Heneka et al. 2015a]
Les plaques amyloïdes sont également capables d’activer le système du complément qui va à son tour stimuler la phagocytose. Des modifications de l’expression du récepteur du complément CR1 pourrait entrainer une perturbation de l’élimination des débris cellulaires et des peptides Aβ [Lambert et al. 2009]. CR1 se lie aux autres facteurs du complément C3b et C4b, et régule l’activation du complément. De plus, ces molécules sont présentes à des concentrations plus élevées dans le LCR de patients MA par rapport aux MCI [Daborg et al. 2012].
76 Les cellules microgliales expriment également TREM2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2) associé à la protéine adaptatrice TYROBP (DAP12) et le CD33 (Siglec-3). Le TREM2 et le CD33 sont impliqués dans la clairance des plaques par phagocytose et des polymorphismes au sein de leur gène, en plus du CR1, ont récemment été identifiés comme étant des facteurs de risque pour la maladie. Il a été montré que le CD33 inhibe la phagocytose du peptide Aβ42 par les cellules microgliales. De plus, une expression élevée de cette molécule a été observée chez les patients MA [Griciuc et al. 2013]. Une altération de la fonction de TREM2 inhibe la phagocytose, augmente la production de facteurs pro-inflammatoires et contribue à la dégénérescence [Kleinberger et al. 2014]. Cependant des données récentes suggèrent que les facteurs anti-inflammatoires peuvent également avoir un effet délétère sur la progression de la maladie. En effet, dans des modèles murins de la MA, l’augmentation d’IL-10, cytokine anti-inflammatoire, a entrainé une augmentation de la charge amyloïde (Aβ soluble et insoluble), et inversement, la délétion de l’IL10 a induit une diminution de la pathologie amyloïde (Aβ soluble et insoluble). De façon intéressante, le recrutement des cellules microgliales autour des plaques et la phagocytose des peptides Aβ augmentent en absence d’IL10 [Guillot-Sestier et al. 2015;Chakrabarty et al. 2015]. Globalement ces deux études montrent que l’IL-10 accélère la progression de la maladie en modulant la fonctionnalité des cellules microgliales.
L’ensemble de ces données indiquent que les cellules microgliales ont une activité phagocytaire bénéfique au cours du processus neuroinflammatoire, puisqu’elles débarrassent le parenchyme cérébral des dépôts amyloïdes. Cependant, avec la progression de la maladie, la capacité de phagocytose de ces cellules est réduite dans un environnement proinflammatoire persistant. Une production prolongée de cytokines telles que le TNFα, l’IL6, IL1β, modifie le profil des cellules microgliales phagocytaires M2 vers un profil pro-inflammatoire M1. Cela entraine une production exacerbée de facteurs pro-inflammatoires et toxiques qui entretient le statut inflammatoire chronique. Un tel environnement est délétère pour les neurones et entraine également une altération des fonctions astrocytaires aboutissant à une aggravation du mécanisme dégénératif. L’IL-10, cytokine anti-inflammatoire produit par ces cellules semble contribuer à la diminution de la phagocytose. Ces réponses proinflammatoires et anti-inflammatoires à la fois bénéfiques et délétères, soulignent la complexité des réponses immunitaires innées au cours de la MA et dans d’autres maladies neurodégénératives.
77 Les astrocytes sont également impliqués dans les réponses immunitaires au cours de la MA. A la suite d’une lésion, ils s’activent et deviennent hypertrophiés. Ils augmentent le nombre de prolongements et leur expression de GFAP. Une astrogliose est également associée à la MA. Les astrocytes activés s’accumulent aux côtés des cellules microgliales autour des plaques. Comme les cellules microgliales, au contact des peptides amyloïdes, ils sont capables de dégrader l’Aβ in vitro [Wyss-Coray et al. 2003] et libérer des cytokines (IL1β, IL6), chimiokines (CCL2, CXCL1, CXCL12), du NO et autres facteurs neurotoxiques. Les fonctions des astrocytes sont compromises pendant les réactions inflammatoires aigues et par des mécanismes d’excitotoxicité, ce qui entraine également une réduction de la clairance des peptides Aβ [Ransohoff and Brown 2012].
Dans le cerveau, les astrocytes sont impliqués dans la signalisation neuronale. Les astrocytes interagissent avec les terminaisons nerveuses pré- et post-synaptiques. Dans cette synapse tripartite, le glutamate libéré par la terminaison pré-synaptique si fixe sur ses récepteurs présents sur la terminaison post-synatique. Le glutamate en excès est recapturé par les astrocytes et peut être réutilisé pour renforcer la LTP. La fonction de recapture du glutamate peut être perturbée dans un contexte de neuroinflammation chronique et altérer modulation de la transmission synaptique par les astrocytes, le control de la LTP et par conséquent les capacités d’apprentissage et de mémoire [Pereira, Jr. and Furlan 2010].
B. Les réponses adaptatives au cours de la MA