La réponse a été analysée indépendamment dans chaque groupe de génotypes par des modèles mixtes

ajustés sur l’âge et le sexe. Le polymorphisme génétique COMT Val(108/158)Met, rs4680 n’a pas été statistiquement associé au cours du temps avec la réponse à la venlafaxine

M1-1er _{mois de traitement, M3-3}ème _{mois de traitement, M6-6}ème _{mois de traitement.}

III.4 Discussion

Notre étude a montré que le polymorphisme génétique COMT Val(108/158)Met, rs4680 ne pourrait pas être recommandé comme un biomarqueur de prédiction de l’efficacité de la venlafaxine chez les patients caucasiens traités en milieu psychiatrique. Cependant, lorsque les génotypes ont été analysés indépendamment, les porteurs du génotype Val/Val, Val/Met et Met/Met ont montré une amélioration à la venlafaxine au cours du temps.

La fréquence du polymorphisme génétique COMT Val(108/158)Met, rs4680 a été concordante avec la plupart des données qui existent dans la littérature pour la population caucasienne déprimée (52.6% pour les porteurs de l’allèle Val). Dans la population caucasienne saine, la fréquence de l’allèle Val a été estimée à 49.6% (Arias et al., 2006; Wang et al., 2016). Hopkins et al. ont montré dans leur étude que la fréquence de l’allèle Val, dans la population caucasienne saine et déprimée, était de 51.42%. (Hopkins et al., 2013). La fréquence du polymorphisme génétique COMT Val(108/158)Met, rs4680 est différente dans chaque ethnie (Wang et al., 2016). En effet, chez la population asiatique déprimée, l’allèle Val a une fréquence de 60.5% et chez la population asiatique saine cette fréquence est de 65.9% (Palmatier et al., 1999; Wang et al., 2016). Hopkins et al. ont montré dans leur étude que la fréquence de l’allèle Val dans la population saine caucasienne et afro-américaine réunies était de 68.69% (Hopkins et al., 2013).

Nous avons montré dans notre étude une amélioration des symptômes dépressifs au cours du temps après le traitement de la venlafaxine chez tous les génotypes : Val/Val, Val/Met et Met/Met. L’équipe de Hopkins et al. a montré dans son étude randomisée en double-aveugle

de 8 semaines avec les patients traités par la venlafaxine des résultats différents. Son étude a montré que l’amélioration clinique des patients porteurs du génotype Val/Val traités par venlafaxine versus les patients placébo était meilleure que les patients porteurs du génotype Met/Met (Hopkins et al., 2013). Par ailleurs, le nombre de patients traités par venlafaxine inclus dans l’étude de Hopkins et al. a été moins important que le nombre de patients inclus dans notre étude. De plus, cette étude a inclu 25% de patients afro-américains et 75% de patients caucasiens. Le choix de rajouter des patients afro-américains dans cette étude a été pour augmenter la différence de patients qui existe entre chaque génotype, car la fréquence de l’allèle Val dans la population afro-américaine est plus importante (Hopkins et al., 2013).

En accord avec trois autres études incluant des patients traités par venlafaxine, nos résultats n’ont pas montré d’association entre le COMT Val(108/158)Met, rs4680 et la réponse à la venlafaxine. Dans la première étude, incluant 112 patients traités par venlafaxine, Narasimah et al. n’ont montré aucune association entre le COMT Val(108/158)Met, rs4680 et la réponse à la venlafaxine après 6 mois de traitement. Cependant, les patients de l’étude Narasimah et al. étaient des patients diagnostiqués avec des troubles d’anxiété évalués par le score HAMA, et non pas des patients déprimés évalués par le score HDRS (Narasimhan et al., 2012). Dans la deuxième étude Baune et al. n’ont pas montré d’association entre le COMT Val(108/158)Met, rs4680 et la réponse à la venlafaxine. Un nombre important de patients avaient pu être inclus dans cette étude naturaliste : 225 patients caucasiens déprimés et 557 patients caucasiens sains qui ont été traités pendant six semaines par des divers ADs. Néanmoins, seulement 45 patients étaient traités par venlafaxine (Baune et al., 2008). Dans la troisième étude Chiesa et al. n’ont pas montré d’association entre le polymorphisme génétique COMT Val(108/158)Met, rs4680 et la réponse à la venlafaxine. Toutefois, les patients qui ont participé à cette étude étaient des patients d’ethnie coréenne, avec 184 patients déprimés et 200 contrôles traités en moyenne pendant 7.42 semaines avec 52 patients traités par venlafaxine (Chiesa et al., 2014).

Dans notre étude le score HDRS à l’inclusion était très proche parmi les trois groupes génotypiques à l’inclusion. Dans le groupe de patients qui n’a jamais reçu un traitement AD auparavant, les patients porteurs du génotype Val/Val ont eu une dépression plus sévère à l’inclusion. La différence de score entre les groupes génotypiques Val/Val et Met/Met était de 4 points. Malgré une différence de score non significative, Wang et al. ont obtenu les mêmes résultats dans leur étude : les porteurs de l’allèle Val dans la population caucasienne ont

tendance d’avoir une prédisposition à la dépression comparés aux porteurs de l’allèle Met. Dans la population asiatique cette tendance est inversée : l’allèle Met est associé à la prédisposition à la dépression (Wang et al., 2016). Par ailleurs, une étude multicentrique européenne a retrouvé les mêmes résultats, montrant une association entre l’allèle Val et la dépression dans une population caucasienne. Les patients porteurs du génotype Val/Val ont un taux de catécholamines trans-synaptiques plus important, dû à une activité enzymatique plus élevée du COMT. Cet effet mène à une augmentation de la dégradation de la norépinephrine et de la dopamine (Massat et al., 2005). Massat et al. ont montré une prédisposition à la dépression chez le génotype Val/Val dans une cohorte de population caucasienne (Massat et al., 2011; Massat et al., 2005).

Notre étude n’a montré aucune différence significative d’amélioration des symptômes dépressifs au cours des six mois de traitement dans les groupes génotypiques Val/Val, Val/Met et Met/Met après un traitement par la venlafaxine, même si les porteurs du génotype Val/Val ont la plus importante activité enzymatique parmi les trois génotypes (Lachman et al., 1996). La venlafaxine et son métabolite principal, la O-desmethylvenlafaxine, sont pharmacologiquement actifs et inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, avec une inhibition plus importante de la recapture de la sérotonine à des doses jusqu’à 150 mg et la noradrénaline à des doses supérieures à 225 mg (Takano et al., 2013). Ces deux principes actifs inhibent moins efficacement la recapture de la dopamine (Holliday and Benfield, 1995). En inhibant la norépinephrine et la dopamine, COMT ne devrait pas avoir un impact sur la réponse à la venlafaxine (Lachman et al., 1996). Cependant, la réponse clinique est un phénomène complexe et il existe une interaction constante entre les systèmes dopaminergiques, sérotoninergique et noradrénergique. Ceci mène à une implication indirecte de la dopamine dans la réponse à la venlafaxine (Drago et al., 2011). Étant donné que COMT inactive la norépinephrine et la dopamine, il devrait donc avoir un impact sur l’efficacité de la venlafaxine à des doses plus importantes (Lachman et al., 1996). Dans notre étude, la posologie de la venlafaxine a un impact important sur la réponse à la venlafaxine, car c’est un important facteur de confusion. Par ailleurs, l’activité importante de la COMT chez les patients portant le génotype Val/Val, lorsque le transporteur de la noradrénaline (NAT) est inhibé par la venlafaxine, pourrait diminuer la biodisponibilité de la noradrénaline et dopamine comparé aux porteurs Met/Met qui ont un réservoir de noradrénaline diminué (Drago et al., 2011; Hopkins et al., 2013). Cependant, la diminution de biodisponibilité de la noradrénaline et de la dopamine dans la fente synaptique pourrait conduire à une augmentation de la sérotonine. Ce phénomène

pourrait expliquer les résultats de notre étude qui ne montrent aucune association entre COMT Val(108/158)Met, rs4680 et la réponse à la venlafaxine.

Autre étude, ayant évalué l’association entre le polymorphisme génétique COMT Val(108/158)Met, rs4680 et la réponse au minalcipran, qui est une molécule qui a le même mécanisme que la venlafaxine. Les deux molécules inhibent la recapture de la sérotonine et de la norépinephrine. Cette étude a montré une association entre ce polymorphisme et la réponse au minalcipran, avec une réponse plus importante chez les porteurs de l’allèle Val (Szegedi et al., 2005). Le bupropion est un autre AD qui inhibe la recapture de la noradrénaline et de la dopamine par leurs transporteurs. Les analyses de deux études réunies sur plus de 700 patients européens montrent dans leurs résultats respectifs la modulation de l’arrêt de la cigarette par le bupropion. L’équipe de David et al. ont montré l’impact de COMT Val(108/158)Met, rs4680 avec autres trois variants dans la transmission dopaminergique dans la diminution de l’efficacité de bupropion (vs placebo) (David et al., 2013).

La venlafaxine est métabolisée par les CYP2D6 et CYP2C19 et donne son métabolite principal, la O-desmethylvenlafaxine. Jusqu’à présent, à notre connaissance, uniquement 3 études ont évalué l’impact des polymorphismes génétiques des CYP2D6 et CYP2C19 sur l’efficacité de la venlafaxine chez les patients déprimés (Grasmader et al., 2004; Ng et al., 2013; Rolla et al., 2014). Dans toutes ces études, aucun impact du génotype sur la réponse à la venlafaxine n’a pas été mis en évidence. De plus, dans une étude récente sur les mêmes patients traités par venlafaxine dans la cohorte METADAP, aucune relation entre le génotype CYP2D6 et CYP2C19 et l’efficacité de la venlafaxine (Taranu et al., 2017b). Sans montrer de corrélation, nous n’avons pas inclu les CYP2D6 et CYP2C19 comme facteurs de confusion dans nos analyses.

Pour aller plus loin, l’interaction gène-gène entre différents gènes qui codent des protéines des systèmes sérotoninergique, noradrénergique et dopaminergique, devrait être étudiée pour des maladies complexes comme la dépression (Chiesa et al., 2014). Trois études ont examiné l’interaction gène-gène entre COMT et d’autres gènes impliqués dans la dépression. Les deux premières ont montré une association entre COMT Val(108/158)Met, rs4680 et le gène du transporteur de la sérotonine dans l’anxiété et les troubles de personnalité (Benjamin et al., 2000; Olsson et al., 2007). La troisième, au contraire n’a montré aucune association entre COMT et le récepteur 2 de la dopamine (DRD2) et la dépression (Chiesa et al., 2014).

Notre étude a quelques points forts. Premièrement, c’est une étude naturaliste, qui représente les patients dans la « vraie vie » et diminue le décalage entre la recherche et la pratique clinique. Deuxièmement, l’évaluation de cette étude est basée sur six mois de traitement, ce qui représente une durée supérieure aux trois autres études de patients dépressifs traités par venlafaxine et suivis seulement sur une durée de 6-8 semaines de traitement et évalués par le score HDRS (Baune et al., 2008; Chiesa et al., 2014; Hopkins et al., 2013). La seule étude affichant la même durée de traitement que la nôtre, s’étalant sur six mois, est celle de Narasimhan et al. Dans cette étude, les patients diagnostiqués avec un trouble d’anxiété généralisé, et évalués par l’échelle HAMA, ont été traités par venlafaxine (Narasimhan et al., 2012). Cependant, l’équipe de Tsai et al. dans une étude de 334 patients appartenant à une ethnie chinoise, a mis en évidence le fait qu’une évaluation d’au moins huit semaines était nécessaire afin que l’influence du polymorphisme génétique, COMT Val(108/158)Met, rs4680 sur la réponse au traitement soit mise en évidence (Tsai et al., 2009). Troisièmement, les patients de notre étude ont des caractéristiques cliniques homogènes de la dépression et notamment le score HDRS. Tous nos patients sont d’ethnie caucasienne, majoritairement des femmes, ce qui représente la population déprimée. De plus, tous nos patients sont traités par la même molécule, la venlafaxine. Quatrièmement, le nombre de patients dans notre étude est plus important comparé aux autres trois études, qui évaluent la réponse à la venlafaxine (Baune et al., 2008; Hopkins et al., 2013; Narasimhan et al., 2012) et a un échantillon de patients déprimés comparable à celui de l’étude des patients coréens de Chiesa et al. (n=184, (Chiesa et al., 2014).

En conclusion, notre étude ne montre aucun effet entre le polymorphisme génétique COMT Val(108/158)Met, rs4680 et l’amélioration des symptômes dépressifs chez les patients caucasiens déprimés traités par venlafaxine. Nos études confirment l’hypothèse que les polymorphismes génétiques qui influencent la transmission catécholaminergique, comme le COMT Val(108/158)Met, rs4680 ne peuvent pas être recommandés en tant que biomarqueurs de prédiction de la réponse à la venlafaxine chez les patients traités en milieu psychiatrique.

D’autres études cliniques sont nécessaires pour confirmer notre résultat et explorer ce marqueur dans un panel de gènes avec d’autres gènes des voies dopaminergiques, sérotoninergiques et noradrénergiques dans une population de patients déprimés.

III.5 Conclusion

Notre étude a montré que le polymorphisme génétique COMT Val(108/158)Met, rs4680 ne pourrait pas être recommandé comme un biomarqueur de prédiction à la venlafaxine dans la population caucasienne en milieu psychiatrique. Les porteurs de l’allèle Val/Val ont eu un meilleur pourcentage d’amélioration du score HDRS comparé aux porteurs du génotype Met/Met, mais ce résultat n’était pas significatif en modèles mixtes. Toutefois, le pourcentage de répondeurs et de patients en rémission n’a pas été significativement différent entre les trois génotypes.