Réorganisations métaboliques et régulation du métabolisme énergétique

Les résultats les plus frappants obtenus dans cette étude sont certainement les variations des niveaux de glutamate dans le cerveau des rats BACHD mais également dans le cerveau des rats sau ages e fo tio de l ge des a i au ises e ide e g e l i age ie gluCEST.

1. Stabilité du pH intracellulaire

Comme nous le présentions dans le chapitre V, les tau d ha ge des p oto s a i es du glutamate peuvent être fortement influencés par le pH environnant. Les résultats obtenus en imagerie APT et NOE da s des gio s d i t t ide ti ues elles utilis es e i age ie gluCEST pe ette t de s assu e ue le pH e a ie pas au ou s du te ps et e t e les deu oho tes d a i au .

Par ailleurs, le pH intracérébral avait également été mesuré sur une autre cohorte de rats BACHD présents dans le laboratoire par un doctorant précédent. Cette mesure avait été effectuée par spectroscopie du 31_{P e esu a t l a t f ue tiel e t e les pi s de la phospho ati e PC et du} phosphate inorganique (Pi). La valeur du pH intracellulaire est alors dérivée de la relation de Henderson-Hasselbalch (De Graaf et al., 2007) :

= 𝐾 + log_[[ −]_]

167 a e [HA], la o e t atio de l a ide et [ −_{], la base conjuguée.}

Ces travaux avaient notamment montré une stabilité du pH intracellulaire chez des rats BACHD âgés de 18 mois, avec des valeurs de 7.10 ± 0.04 et 7.11 ± 0.03 mesurées chez les rats sauvages et BACHD respectivement (Thèse de Brice Tiret). Bien que cette mesure ait été effectuée dans un voxel relativement important couvrant une grande partie du cerveau, il est raisonnable de penser que le pH est pas le fa teu p i ipal i pa ta t l effet gluCEST. Ai si, ela sugg e ue les odifi atio s observées en gluCEST sont effectivement corrélées à des variations de concentrations en glutamate et o dues des ha ge e ts de l e i o e e t ph siologi ue. Cette odifi atio est epe da t pas visible par SRM du fait du volume partiel trop important.

2. Baisse du glutamate liée au vieillissement normal

Les cartes de variations mesurées chez les animaux contrôles montrent des baisses significatives des effets gluCEST dans différentes régions du cerveau. A première vue, cela pourrait être le sig e d u e attei te du o pa ti e t eu o al. O , les sultats o te us e SRM, et e pa ti ulie la stabilité du tNAA, attestent du contraire. En effet, le glutamate est une molécule synthétisée dans les neurones grâce à une enzyme, la glutaminase, qui catalyse la réaction de la glutamine en glutamate. Le glutamate est donc considéré comme étant surtout présent dans les neurones. Ainsi, le glutamate est souvent représenté comme étant un bon marqueur du compartiment neuronal. Cependant, de nombreux exemples, et notamment les travaux de cette thèse, montrent clairement que les variations de gluta ate e so t pas toujou s o l es elles o se es pou le tNAA. C est le as notamment pou les sou is R / ais gale e t da s d aut es od les sou is de la MH (Zacharoff et al., 2012). Par ailleurs, des études cliniques avec de jeunes adultes sains (de 20 à 35 ans), ont également démontré que la concentration en glutamate pouvait diminuer de façon significative (Marsman et al., 2013). Dans cette étude, la concentration en tNAA a également été mesurée et était stable. Cela semble confirmer que bien que majoritairement présents dans le même type cellulaire, ces métabolites peuvent présenter des variations indépendantes en raison de leurs rôles biologiques différents.

Ces sultats i di ue t do plus p o a le e t ue le i eau de gluta ate est u eflet d u e a ti it métabolique modifiée (Segovia 2001, Zahr 2008). Les cartes de variations mesurées pour chacun des génotypes permettent de constater que les niveaux de glutamate changent au cours du temps. Ces a iatio s se le t d ailleu s fai e ho la te da e o se e e SRM e si da s e as les aisses taie t pas sig ifi ati es, sa s doute ause de la a ia ilit de la esu e et le la taille elativement limitée des deu oho tes d a i au . Pa ailleu s, des ha ge e ts su l a ti it de gulatio de la glutaminase ont déjà été rapportés au cours du vieillissement Wallace et Dawson 1992 et 1993) pouvant conduire à une modification du cycle glutamate-glutamine (Boumezbeur et al., 2010). La te da e l aug e tatio de la gluta i e, e tes o sig ifi ati e, o se e la fois hez les ats sauvages et BACHD semble abonder dans ce sens.

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3. Mise en place des mécanismes de compensation ?

L a al se des a tes de a iatio s des effets gluCEST hez les a i au o t ôles et les a i au HD o t e da s tous les as des aisses d effet gluCEST, efl ta t des aisses de gluta ate. Cependant, les décours temporels de ces variations sont très différents, en particuliers dans le striatum et le corps calleux. Si ces résultats ne permettent pas de mettre en évidence une souffrance plus importante du compartiment neuronal chez les BACHD, ils démontrent néanmoins que la présence de la hu ti gti e ut e a, u o e t do du a t le d eloppe e t, eu u i pa t su l a ti it

ta oli ue et l utilisatio du gluta ate.

Da s le as p se t, au u sultat atteste d u e uel o ue souff a e ou o t eu o ale da s le cerveau des rats BACHD durant les 12 premiers mois. Ceci est en accord avec les travaux déjà publiés su e od le at des te ps o pa a les, la eu od g es e e appa aissa t u des stades plus avancés (Yu-Taeger et al., 2012). Néanmoins, il est intéressant de noter que les structures p se ta t u e aisse la plus fo te d effet gluCEST so t le st iatu ai si ue da s u e oi d e esu e le cortex et le corps calleux. Or, les neurones striataux sont connus pour être particulièrement vulnérables dans le cas de la MH et le corps calleux a été identifié comme une structure potentiellement sensible dans le modèle souris Ki140.

Par conséquent, les résultats obtenus en gluCEST orientent plus la discussion vers une réorganisation des flux métaboliques et du ta olis e e g ti ue e g al. O peut fai e l h poth se ue durant les premiers mois, les animaux BACHD mettent en place des mécanismes de compensation isa t ai te i u e p odu tio e g ti ue suffisa te pe etta t d assu e u o fonctio e e t des eu o es. Cepe da t, es a is es s puise t e tai e e t plus apide e t que chez les animaux contrôles et au bout de 12 mois, il y a une décompensation brutale.

Afin de confirmer cette hypothèse, il serait très intéressant de pouvoir suivre les animaux à des temps plus long. Ainsi, nous pourrions voir si les niveaux de glutamate continuent de baisser par rapport aux animaux sauvages et si cela se traduit également à plus long terme par des modifications des o e t atio s d aut es tabolites ou par une atrophie des tissus cérébraux. On peut notamment s atte d e o se e u e aisse du tNAA des te ps plus lo gs, e ui a gu e te ait e fa eu d u e atteinte des neurones.