Chapitre III : SIRT1
G. La régulation positive de l’activité de SIRT1 inhibe fortement la prolifération des
biogenèse mitochondriale.
L’activation pharmacologique de SIRT1 par l’activateur spécifique Stac-3 inhibe profondément la prolifération des CML-AP humaines et de rat. Le fait que Stac-3 inhibe la prolifération des cellules contrôles, en plus de la prolifération des cellules dérivant de patients HTAP, n’est pas relevant puisque les CML-AP prolifèrent très peu physiologiquement. De façon cohérente avec ce qui a été observé dans d’autres types musculaires, tels que le cœur et le muscle squelettique [323], l’activation de SIRT1 dans les CML-AP est associée à une augmentation de la biogenèse mitochondriale, avec une élévation de l’expression des gènes faisant partie de la cascade transcriptionelle dirigée par le co-activateur PGC-1α, tels que ERRα et PPARα, qui se traduit par une augmentation significative des marqueurs de la masse mitochondriale VDAC et citrate synthase. Il serait très intéressant d’étudier quelle est la contribution précise de l’activation du métabolisme mitochondrial dans les effets antiprolifératifs de l’activation de SIRT1. Pour cela, Stac-3 pourrait être utilisé pour traiter des
cellules où le niveau protéique d’un des plus importants médiateurs des effets métaboliques de SIRT1, PGC-1α, a été modulé négativement.
De façon intéressante, le traitement avec Stac-3 stimule aussi l’expression d’un autre gène régulé positivement par PGC-1α, l’enzyme antioxydante SOD2. Archer et ses collaborateurs [92] ont montré que son expression est réduite dans les CML-AP issues de patients atteints d’HTAP et de modèles animaux, à cause d’une hyperméthylation au niveau du promoteur et de la région stimulatrice de ce gène. La sous-expression de SOD2 dans les CML-AP de rat reproduit le phénotype hyperprolifératif et résistant à l’apoptose des CML-AP-HTAP [92]. Cela est au moins en partie dû à l’activation d’HIF-1α, normalement déstabilisé par l’H2O2
issu de la réaction catalysée par SOD2, et à l’inhibition des canaux potassiques voltage-dépendantssensibles aux espèces réactives de l’oxygène [92]. A l’inverse, le rétablissement du niveau de SOD2 inhibe la prolifération des CML-AP et permet la régression de l’HTAP in vivo. Par conséquent, il se pourrait que l’activation de l’expression de SOD2 par Stac-3 contribue à l’effet antiprolifératif de cet activateur de SIRT1.
Diverses études ont montré des effets bénéfiques de l’activation du métabolisme mitochondrial sur l’HTAP expérimentale chez l’animal, mettant ainsi en évidence la possibilité d’un traitement métabolique de l’HTAP. Par exemple, il a été montré que l’administration de dichloroacétate améliore l’HTAP induite par l’hypoxie chronique, la monocrotaline et la prédisposition génétique (fawn hooded) chez le rat [164, 308, 518]. Le dichloroacétate inhibe la pyruvate déshydrogénase kinase, conduisant à l’activation de la pyruvate déshydrogénase. Cette enzyme, localisée dans la mitochondrie, est responsable de la conversion du pyruvate, issu de la glycolyse, en acétyl-CoA, ce dernier étant un substrat du cycle de Krebs, nécessaire pour l’oxydation phosphorylante. Le trimetazidine et la ranolazine, des inhibiteurs d’une enzyme de l’oxydation mitochondriale des acides gras, présentent aussi des effets bénéfiques dans l’HTAP expérimentale. Etant donné que l’oxydation des acides gras contribue à l’inhibition de l’oxydation de glucose via le ‘‘cycle de Randle’’, détaillé en figure 40, son inhibition prévient ce remodelage métabolique, limitant ainsi le phénotype cellulaire pro-prolifératif et antiapoptotique observé dans l’HTAP [519, 520].
Figure 41 : Représentation schématique du cycle de Randle.
Le cycle de Randle est la relation réciproque entre l’oxydation de glucose et l’oxydation des acides gras (FAO). L’acétyl-CoA et le citrate produits par l’oxydation des acides gras inhibent la pyruvate déshydrogénase (PDH) et la phosphofructokinase (PFK), respectivement, diminuant l’oxydation du glucose quand les acides gras sont abondants. Le trimetazidine (TMZ) et la ranolazine (RAN), les inhibiteurs pharmacologiques de l’oxydation des acides gras, peuvent donc restaurer l’oxydation du glucose. CPT1/2 indique la carnitine palmitoyltransférase 1/2; FA-CoA, fatty acyl-CoA; FATP1/6, fatty acid transport protein 1/6; Glut1/4, glucose transporter 1/4; HK, hexokinase; IMM, inner mitochondrial membrane; LDHA, lactate déshydrogénase A; OMM, outer
mitochondrial membrane. De [520]
Au regard des effets bénéfiques sur le métabolisme mitochondrial et la prolifération cellulaire in vitro, il serait très intéressant de tester Stac-3, ou un autre activateur spécifique de SIRT1 tel que SRT1720 (très utilisé pour les études in vivo), dans un modèle animal d’HTAP, pour explorer s’il serait d’une part capable de prévenir ou, mieux encore, de faire régresser cette maladie, et d’autre part si ce traitement serait associé à une amélioration du métabolisme mitochondrial dans les cellules vasculaires et aussi dans d’autres organes. En effet, de façon intéressante, le remodelage métabolique a été observé non seulement dans les CML, les cellules endothéliales et les fibroblastes, mais aussi dans les cardiomyocytes du ventricule droit, les cellules immunitaires et le muscle squelettique, suggérant un trouble métabolique globale dans l’HTAP [468]. Cela indique donc la possibilité d’un traitement systémique, qui pourrait se montrer plus efficace que les thérapies actuelles qui ciblent des voies dont l’altération est restreinte aux poumons.
De plus, pour explorer la contribution de l’amélioration du métabolisme mitochondrial dans l’effet bénéfique attendu, il est tentant d’activer spécifiquement SIRT1 et d’induire l’HTAP chez des souris déficientes en PGC-1α. En effet, dans les études citées auparavant, les auteurs
n’ont pas démontré la contribution de la normalisation du métabolisme pour la régression de l’HTAP. En outre, le dichloroacétate, en plus d’inhiber la pyruvate déshydrogénase kinase, présente également d’autres effets : par exemple, il corrige en partie les dysfonctions liées à l’activation anormale de l’axe HIF-1-KV1.5 et la production d’espèces réactives de l’oxygène [168].