Régulation hormonales

1.2.1.1. L’axe gonadotrope

Une fois la maturation sexuelle achevée (autour de 4 semaines chez la souris), l’ensemble du système reproductif est fonctionnel. L’axe gonadotrope comprend le complexe hypothalamo-hypophysaire (CHH) central et des gonades. L’hypothalamus secrète une neuro-hormone, la GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) qui agit via le système vasculaire porte hypothalamo-hypophysaire sur les cellules gonadotropes de l’adénohypophyse. La stimulation par la GnRH va induire la sécrétion de deux hormones : la FSH (Follicle Stimulating Hormone) et la LH (Luteinizing Hormone). Ces deux hormones, aussi appelées gonadotrophines, vont stimuler l’ovaire et entrainer la maturation folliculaire et la production de stéroïdes sexuels dont l’œstradiol (E2) et de la progestérone (P4), hormones essentielles à la fonction reproductive de l’utérus. En retour, les hormones ovariennes vont exercer un

Expression spatio-temporelle des gènes Gènes Canaux de Müller Utérus néonatal

Phénotype des mutants KO (N) ou Conditionnels (C)

Références bibliographiques

Wnt11 ? EL, EG Aucun (C) (Hayashi et al. 2011)

Wnt16 ? ST ? (Hayashi et al. 2011)

Fzd6 ? EL, EG ? (Hayashi et al. 2011)

Fzd10 ? EL, EG ? (Hayashi et al. 2011)

Ctnnb1 tout tout Utérus hypotrophique et enroulement des oviductes défectueux (C), myogenèse remplacé par de l’adipogénèse (C), pas de GU.

(Arango et al. 2005, Jeong et al. 2009)

Hoxa10 MM ST Transformation homéotique de la partie antérieure de l’utérus en oviducte (N)

(Benson et al. 1996, Branford et al. 2000)

Hoxa11 MM ST Transformation homéotique partielle de la partie antérieure de l’utérus en oviducte (N), utérus hypoplasique et diminution des GU (N)

(Gendron et al. 1997, Branford et al. 2000, Zhao et al. 2001)

Hoxa13 aucune Agénésie de la portion caudale des CM (Warot et al. 1997)

rétrocontrôle sur la sécrétion de FSH et LH. L’œstradiol est produite par les follicules entrés en croissance. En milieu de cycle, la forte concentration en E2 dépassant un certain seuil exerce un rétrocontrôle positif sur le CHH induisant un pic de LH qui provoque l’ovulation du (des) (suivant les espèces de mammifères) follicule(s) arrivé(s) à maturité. Par la suite les cellules de la granulosa et de la thèque du follicule ovulé se différencient (lutéinisation) et constituent le corps jaune sécréteur de P4, qui exerce un rétrocontrôle négatif sur le CHH et qui va permettre la nidation de l’embryon en cas de fécondation (Figure   7). Si il y a fécondation, le corps jaune est maintenu, sinon celui-ci dégénère.

 Figure 7: Axe gonadotrope et régulation hormonale chez la femelle

La sécrétion de FSH stimule la croissance folliculaire produisant l’œstradiol qui exerce un rétrocontrôle négatif sur le CHH. Arrivé à maturité, les follicules produisent un taux élevé d’œstradiol qui va exercer un rétrocontrôle positif sur le CHH et déclencher un pic de LH, déclenchant l’ovulation à l’œstrus. Le follicule ovulé se transforme en corps jaune qui produit la progestérone et exerce un rétrocontrôle négatif sur le CHH. L’œstradiol et la progestérone permettent les modifications de l’utérus nécessaires à la nidation de l’embryon. D’après http://www.bio-top.net/Transmission_vie/6_determinisme.htm.

1.2.1.2. Le Cycle œstral

Les processus de reproduction chez les femelles mammifères sont caractérisés par des modifications cycliques dans le tractus génital. L’ensemble de ces changements est appelé cycle œstral. Chez la souris, le cycle œstral est divisé en quatre phases: le prœstrus, l'œstrus, le metœstrus et le diœstrus. Au niveau ovarien, le prœstrus correspond à la croissance et à la maturation folliculaire. L'œstrus correspond à la phase de réceptivité de la femelle et conduit à l'ovulation, c’est à dire, à l’expulsion d’un ovocyte mature. Le metœstrus correspond lui, à l'organisation fonctionnelle du corps jaune avec production de la progestérone. Le diœstrus, enfin, correspond à la phase lutéale. La durée de ces cycles est d’environ 4-5 jours chez la souris.

 Figure 8 : Structure de l’ovaire adulte chez la souris

Schéma représentant une coupe d’un ovaire adulte. On peut distinguer les différents stades de maturation folliculaire au niveau cortical de cet organe. http://app-asap.over-blog.com/article-structure-de-l-ovaire-43833787.html

L’ovaire est divisé en deux zones : une zone corticale, contenant les follicules ovariens et une zone médullaire richement vascularisée (Figure  8). La maturation de l’ovocyte se fait au sein de la structure du follicule ovarien. Au cours de sa maturation, le follicule va grandir pour permettre l’expulsion de l’ovocyte mature.

Durant la maturation folliculaire, certains follicules primordiaux vont maturer en follicules primaires puis secondaires par prolifération des cellules de la granulosa qui vont former plusieurs couches autour de l’ovocyte. La thèque va se mettre en place en périphérie du follicule. On distingue la thèque interne, très vascularisée et qui sera le siège d’une synthèse des stéroïdes ovariens, de la thèque externe qui est un tissu conjonctif. Puis, les cellules de la granulosa vont produire des sécrétions qui vont former une cavité remplie de liquide folliculaire, l’antrum. On parle alors de follicule antral. Enfin, le dernier stade de maturation du follicule précédant l’ovulation est le follicule pré-ovulatoire, ou follicule de De Graaf (Figure  8). Au cours du prœstrus, se déroule la phase folliculaire : les cellules de la granulosa, qui expriment le récepteur à la FSH, vont être stimulées par cette hormone et proliférer, permettant la maturation des follicules et la production d’E2. A l’œstrus, la synthèse importante d’œstradiol par les follicules pré-ovulatoires entraîne un rétrocontrôle positif sur l’hypophyse à l’origine d’un pic de LH qui déclenche l’ovulation. Durant le metœstrus et le diœstrus, se déroule la phase lutéale, le follicule ovulé se cicatrise pour donner naissance à une structure temporaire : le corps jaune (ou corpus luteum) qui va être maintenu par les sécrétions de LH provenant de l’hypophyse. En cas de fécondation de l’ovocyte expulsé, le corps jaune gestatif permet la synthèse de P4, nécessaire au maintien de la gestation. Au cours du développement de l’embryon, le corps jaune dégénère et la synthèse des hormones stéroïdes est assurée par le placenta. En l’absence de fécondation, le corps jaune dégénère et forme une cicatrice dans l’ovaire : le corps blanc (ou corpus albicans) et un nouveau cycle peut alors recommencer.

1.2.1.3. Modification structural de l’utérus durant le cycle œstral

Le prœstrus et l’œstrus sont des phases anaboliques durant lesquelles une croissance active se fait dans les voies génitales en réponses aux hormones ovariennes, alors que le metœstrus se caractérise par une phase catabolique et des changements dégénératifs. Le diœstrus est une période de quiescence et de croissance lente. Le pic du taux d’E2 circulant qui précède l’ovulation a lieu à l’œstrus, tandis que le niveau de P4 augmente durant le metœstrus et le diœstrus et diminue du prœstrus à l’œstrus (Figure   9) (Walmer et al. 1992, Wood et al. 2007).

deviennent hypertrophiques. Les cellules de l’EL s’allongent et la contractilité musculaire est plus prononcée. Des leucocytes apparaissent dans la muqueuse utérine et des macrophages sont présents dans le stroma sous-jacent à l’EL (dans toutes les autres phases, ils sont présents dans le myomètre et le stroma).

En œstrus, le stroma prolifère, la vascularisation et l’hypertrophie glandulaire sont maximales. On observe une dégradation du collagène de type IV et de laminine de la lame basale des épithéliums.

La phase de metœstrus est une étape de forte activité catabolique. La taille de l’utérus diminue et la vascularisation décroît. La matrice extracellulaire du stroma change et présente une forte diminution de collagène de type I. En parallèle de la chute du taux d’E2 et de P4, l’épithélium perd son organisation et montre une dégénérescence vacuolaire marquée suivie d’un remplacement progressif. On note une augmentation de l’apoptose dans l’épithélium luminal et dans le stroma. Des neutrophiles sont présents dans l’épithélium permettant la phagocytose des débris cellulaires issus de la dégénérescence vacuolaire. En diœstrus, l’utérus se rétrécit encore et devient anémique, la lumière est extrêmement réduite. La motilité musculaire est faible. Les glandes endométriales se replient et deviennent atrophiques (Wood et al. 2007).

 Figure 9: Aspect histologique de l'utérus murin et variations hormonales durant le

cycle oestral.

A : Coloration Hematoxyline-Eosine de coupes sagittales d’utérus de souris durant les quatre phases du cycle oestral. Barre d’échelle=500µm. B : Taux d’œstradiol et de progestérone circulant durant les différentes phases du cycle. P : prœstrus, O : œstrus, M : metœstrus, D : diœstrus. D’après (Wood et al. 2007).

Prooestrus Oestrus Metoestrus Dioestrus

P O M D P O M D

A