b. Thérapie protéique
2) Régulation des processus inflammatoires par les miARN
Dans le contexte de la mucoviscidose, une déshydratation du liquide de surface des voies aériennes entraîne un épaississement du mucus. L’hyperviscosité résultante, altère la clairance mucociliaire favorisant la colonisation bactérienne et la mise en place de cycles infection/inflammation. Dans ce contexte la voie de signalisation NF-κB est activée de façon anormale et aboutit à une augmentation de la sécrétion en IL-8, chimiokine clé impliquée dans le recrutement des neutrophiles.
Au niveau des voies aériennes, les processus inflammatoires contrôlés par NF-κB sont également régulés en partie par les miARN. En effet, miR-199a-3p régule directement IKKβ, qui agit sur la voie de signalisation NF-κB et par conséquent sur l’IL-8, la principale cytokine dérégulée dans les voies aériennes des patients CF (Bardin et al., 2018a).De plus, les miR-509-3p, miR-494 et miR-126 ciblent directement NF-κB (McKiernan et al., 2013; Ramachandran et al., 2013), et les miR-93 et miR-17 régulent la production d’IL-8 dans des cellules épithéliales bronchiques (Fabbri et al., 2014; Oglesby et al., 2015). L’expression et la fonction de CFTR diminuent également lorsque NF-κB est fonctionnelle (Ramachandran et al., 2013). Bhattacharyva et al. ont ainsi montré que l’expression de miR-155 était associée à l’activité de CFTR. Ce miARN peut réguler directement SHIP1 (SH-2
containing Inositol 5’ Polyphosphatase 1) et altérer indirectement la production d’IL-8 via l’activation
de la voie de signalisation impliquant PI3K/Akt et l’inhibition de celle des MAPK (Bhattacharyya et al., 2011). L’origine de la dérégulation de l’expression de miR-155 dans des cellules CF est médiée par les protéines TTP (TrisTetrapoline) et KSRP (KH-type Splicing Regulatory Protein) connues pour réguler la biogénèse des miARN (Bhattacharyya et al., 2013).
83 Mais l’expression des miR-509-3p et miR-494 a aussi été trouvée comme augmentée suite à des stimulations pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β) ou infectieuses (S. aureus) via la voie NF-κB (Ramachandran et al., 2013).
Certains miARN peuvent participer au remodelage de l’épithélium pulmonaire et avoir un rôle majeur dans le développement de la physiopathologie de la maladie. L’expression de miR-449 dans l’épithélium respiratoire est indispensable pour induire une inhibition directe de la voie Notch et une modulation de celle impliquant les petites GTPases, deux évènements nécessaires pour la fabrication des cils motiles, dont le battement permet l’évacuation du mucus (Chevalier et al., 2015; Marcet et al., 2011). Le remodelage de l’épithélium pulmonaire peut également être provoqué par des dérégulations de la voie du TGF-β, tant au niveau de l’expression de ses récepteurs (TGF-βR1 et R2), que d’intermédiaires de signalisation comme RPTOR ou des protéines SMAD, respectivement via les miR-1343, miR-155, miR-145 et miR-224-5p affectant ainsi les marqueurs fibrotiques, la migration cellulaire et la transition épithélio-mésenchymateuse (Fabbri et al., 2017; McKiernan et al., 2018; Stolzenburg et al., 2016).
La dérégulation du miR-31 dans les VA des patients atteints de mucoviscidose contribue à l’inflammation pulmonaire en augmentant l’activité de la cathepsine 5 qui dégrade les protéines antimicrobiennes (Weldon et al., 2014). Le miR-221 contrôle, quant à lui, le facteur de transcription
ATF6 qui est impliqué dans l’inflammation engendrée par le stress du RE (Oglesby et al., 2015).
Le miR-199a-5p régule CAV1, un régulateur négatif de la voie de signalisation TLR4 et impliqué dans les processus de résolution de l’inflammation, en ciblant l’axe PI3K/Akt/CAV1 (Zhang et al., 2015) et la voie du TGF-β (Lino Cardenas et al., 2013). A noter que le Celecoxib, qui module l’axe Akt/miR-199a-5p/CAV1, améliore chez les patients l’hyper-inflammation pulmonaire due aux macrophages. Le miR-181b régule l’expression d’ALX/FPR2, un récepteur de surface cellulaire reconnu par la molécule de résolution de l’inflammation : la lipoxine A4 (Pierdomenico et al., 2017) (tableau 8).
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miARN CIBLES MODELES REFERENCES ANNEES
miR-126
TOM1 Target of Myb1 Membrane
Trafficking Protein
Brossages bronchiques, 16HBE14o-,
CFBE41o-, HEK293 Oglesby et al. 2010
miR-155
SHIP1 (indirecte : IL-8) SH-2 containing inositol 5' polyphosphatase 1 IB-3, S9 Bhattacharyya et al. 2011 miR-101, miR‑1246, miR-494 et miR-384 SLC12A2 Solute Carrier family 13
Member 2
PANC-1 Gillen et al.
miR-449 Notch1 Notch homolog 1
Cultures primaires de cellules épithéliales bronchiques différenciées
en interface air-liquide (ALI)
Marcet et al.
miR-146a MU5AC Mucin 5 AC
16HBE14o- Zhong et al.
miR-1
miR-155 (activé par TTP
TrisTetraPolin)
Cellules épithéliales pulmonaires CF Bhattacharyya et al. 2013 miR-145 SMAD3 Mothers Against Decapentaplegic homolog 3
Epithélium nasal de patients,
HEK293 Megiorni et al.
miR-31
IRF1 (indirecte: Cathepsine 5) Interferon Regulatory Factor 1
ALI, 16HBE14o-, CFBE41o- Weldon et al.
2014
miR-93 IL-8 Interleukine-8
IB3, CuFi-1, NuLi-1 Fabbri et al.
miR-17 IL-8
Brossages bronchiques, 16HBE14o-,
CFBE41o-, HEK293 Oglesby et al.
2015 miR-221 ATF6 Activating Transcription Factor 6 miR-199a-5p CAV1 Caveoline 1
Macrophages alvéolaires souris et
humains Zhang et al.
miR-183
SCNN1α, β, γ Sodium Channel Epithelial 1
alpha, beta, gamma subunit
CFBE41o- Kim et al.
2016 miR-155
RPTOR Regulatory Associated Protein
of mTOR complex 1
IB3, S9 Tsuchiya et al.
miR-199a-5p TβRII TGF beta receptor II
Cellules hépatiques stellaires Zhang et al.
miR-1343 Récepteur TGF-β A549, 16HBE14o-, Caco-2 Stolzenburg et al.
85
miR-17
ATG7, ATG16L1 AuTophaGy related 7, 16 like
1
Macrophage CF primaire humain et
murin Tazi et al.
miR-145
TGF-β Transforming growth factor
beta
Cellules primaires humaines CF et
non CF Lutful et al.
2017 miR-9-5p ANO1
Anoctamine 1 (TMEM16A)
16HBE14o-, CFBE41o- Sonneville et al.
miR-181b
ALX/FPR2 Lipoxin A4
receptor/formyl-peptide receptor type 2
Macrophage dérivé de monocyte primaire CF, CFBE
Pierdomenico et al.
miR-199a-3p
IKBKB Inhibitor of Kappa light
polypeptide gene enhancer in beta cells, kinase beta
CFBE41o- Bardin et al.
2018
miR-224-5p SMAD4 Monocytes CF et non-CF McKiernan
Tableau 8 : Tableau représentant les miARN dérégulés ciblant d’autres cibles que CFTR dans le contexte de la mucoviscidose.