Si dans un contexte dénué de régénération musculaire les mécanismes cellulaires et moléculaires modulant le développement d’IMAT restent complètement à élucider, ceux

impliqués lors de la régénération ont été plus largement étudiés. L’interaction entre FAPs et

cellules satellites/immunitaires semble être un trio indispensable pour une régénération

efficace (Fig.29). En effet, si les FAPs sont une population de cellules souches capables

d’aider à la régénération musculaire, c’est avant tout grâce aux différentes interactions,

souvent par l’intermédiaire de cytokines, qu’elles entretiennent tout au long du processus de

régénération avec les différents acteurs présents dans l’environnement musculaire. Ces

différentes interactions permettent dans un premier temps aux FAPs de proliférer et d’aider à

la régénération musculaire et, dans un second temps, permettent aux FAPs de rentrer dans une

phase apoptotique inhibant leur potentiel adipogénique.

Figure 29. Illustration des différentes interactions entre cellules immunitaires, endothéliales,

satellites et FAPs lors de la régénération musculaire

Ce schéma représente les différents acteurs de la régénération musculaire et les différentes cytokines

impliquées. Il est à noter que l’action des macrophages sur les FAPs, via le TNFα et le TGF-β1 n’est pas

illustrée ici (mécanismes connus à posteriori et présentés ci-après). Extrait de Farup et al. (2015b).

Tout d’abord, des évidences ont été démontrées in vitro concernant les interactions entre

les FAPs et les différents acteurs cellulaires de la régénération. L’étude de Uezumi et al.

(2010) a montré que les SCs étaient capable d’inhiber, par interaction directe, l’adipogenèse

des FAPs. Alors que de son coté, l’étude de Joe et al. (2010) a mis en lumière la capacité des

FAPs à augmenter la différenciation des SCs de manière dose dépendante. Ces travaux ont

également souligné que les FAPs, après avoir proliféré, étaient capables de sécréter des

facteurs clés concernant la myogenèse tel que IL-6 et IGF-1. Les travaux réalisés par

Mozzetta et al. (2013) ont aussi confirmé le rôle important des FAPs dans la myogenèse en

situation de co-culture. Cette étude a par ailleurs démontré que la Fstn, exprimée par les

FAPs, était essentielle pour médier l’effet de FAPs sur les SCs. Concernant les macrophages,

les premières expérimentations réalisées in vitro ont tout d’abord démontré que la

prolifération et la différenciation des myoblastes était augmentée en condition de co-culture.

Ce lien est également retrouvé avec des expérimentations utilisant le milieu de culture

suggérant donc un effet de différentes substances sécrétées par les macrophages (Cantini &

Carraro, 1995, Cantini et al., 1994, Saclier et al., 2013). Deux études majeures ont par la suite

établi le rôle primordial de certaines cytokines sur les FAPs lors de la régénération musculaire

in vivo.

L’étude de Heredia et al. (2013) a démontré que l’IL-4 (et l’IL-13) sécrétée par les

éosinophiles dans les premières heures/jours de la régénération musculaire était essentielle.

En effet, l’IL-4 stimule la prolifération des FAPs in vivo et les auteurs on montré, grâce à

différents inhibiteurs et des souris KO IL-4Rα et STAT6, que cet effet passait via STAT6.

Enfin ces travaux ont également démontré que l’IL-4 inhibait la différenciation des FAPs en

adipocytes. Après avoir montré que cette inhibition nécessitait le récepteur à l’IL-4 et STAT6

in vitro, les auteurs ont mis en lumière le rôle primordial de l’IL-4 in vivo pour prévenir

l’apparition d’IMAT. Dans un modèle de régénération avec de la CTX, pour lequel il n’y a

pas ou très peu d’IMAT, les souris KO pour l’IL-4Rα et STAT6 présentaient de larges

infiltrations graisseuses. Au contraire, avec l’utilisation du modèle glycérol permettant le

développement d’IMAT, deux injections intra-péritonéales d’IL-4 à 1 et 4 jours après lésion

ont suffit pour diminuer le développement des IMAT ainsi que l’expression de différents

marqueurs clés d’adipocytes matures. Cette étude clé a donc démontré de manière rigoureuse

que l’IL-4, sécrétée par les éosinophiles lors de la régénération, avait un rôle primordial dans

le devenir des FAPs lors de la régénération musculaire.

Si l’étude de Heredia et al. (2013) a souligné les acteurs permettant la prolifération des

FAPs et l’inhibition de leur potentiel adipogénique, celle de Lemos et al. (2015) a par contre

mis en lumière les acteurs régulant leur apoptose. Ces auteurs ont d’abord quantifié la

présence des FAPs durant les neuf premiers jours après une injection de CTX. Ces

expérimentations ont révélé, de manière cohérente avec les travaux de Joe et al. (2010) que

les FAPs proliféraient et atteignaient un pic entre le 3ème et le 4ème jour avant de rapidement

rentrer dans une phase de mort programmée (d’apoptose) pour revenir à des valeurs basales

entre 7 et 9 jours. Cette étude a ensuite montré que le TNFα, sécrété par les macrophages de

type M1, était essentiel pour induire l’apoptose des FAPs. Après avoir proliféré et aidé à la

prolifération des SCs, les FAPs rentrent donc, à partir du 3ème jour de la régénération, dans

une phase d’apoptose qui permet alors de prévenir l’excès de fibrose et hypothétiquement

d’IMAT. Cette étude a également montré que TGF-β1, sécrété par les macrophages de type

M2, permettait au contraire de promouvoir la survie cellulaire des FAPs et inhibait donc

l’action du TNFα. Un traitement avec du TGF-β1 pendant le pic d’expression du TNFα réduit

l’apoptose des FAPs alors que l’inhibition de TGF-β1 permet l’effet inverse. Cette étude

permet donc d’affirmer que le recrutement et la temporalité du shift phénotypique des

macrophages durant la régénération musculaire permet de passer d’un environnement riche en

TNFα à un environnement riche en TGF-β1, permettant ainsi de moduler la réponse des

FAPs. Enfin, après avoir révélé le potentiel pro-apoptotique du TNF! sécrété par les M1

macrophages sur les FAPs, les travaux réalisés dans cette étude ont également vérifié le rôle

du lien entre macrophages et FAPs chez la souris mdx. De manière très intéressante, les

macrophages de type M1 et M2 coexistent (35% de type M1) dans le tissu musculaire de la

souris mdx et ainsi, dans ce modèle de blessure chronique, les macrophages seraient présents

dans un état non fonctionnel. Cette étude a ainsi vérifié cette hypothèse en observant, en

co-culture, que les macrophages purifiés chez la souris mdx échouaient à provoquer l’apoptose

des FAPs. Les auteurs ont donc conclu que la transition d’un environnement riche en TNF!

puis en TGF-" observée dans un modèle de régénération classique n’était pas respectée avec

des dommages chroniques, et que la présence simultanée des deux types de macrophages, et

des deux types de cytokines, permettait la survie des FAPs et l’apparition de fibrose/IMAT.

Cette étude a, pour finir, traité des souris mdx (qui subissaient en plus des micro-lésions de

manière journalière) avec un inhibiteur de TGF-" (nilotinib) et observé une augmentation de

l’apoptose des FAPs et un diminution de l’expression du collagène de type I. Pour conclure,

cette étude a donc mis en lumière le rôle majeur du TNF!, sécrété par les M1 macrophages, et

du TGF-"1, sécrété par les M2 macrophages, dans le processus d’apoptose des FAPs

nécessaire pour une régénération sans développement de fibrose et probablement d’IMAT

(Fig.30).