Les récepteurs à l’angiotensine II 97 

Les récepteurs AT1 et AT2 de l’AngII font partis de la famille des GPCRs [616]. Ils diffèrent

selon leur distribution, leur affinité à l’AngII, leurs voies de signalisations ainsi que leurs effets physiologiques. Au niveau vasculaire, les récepteurs AT1 et AT2 sont exprimés sur la

membrane des CEs, alors que les CMLVs expriment uniquement AT1 [617, 618]. Il a été

démontré que l’affinité des récepteurs à l’AngII diffère avec une liaison préférentielle de l’AngII au récepteur AT2. Toutefois, une étude a montré par RT-PCR que le ratio des ARNm

AT1/AT2 dans les CEs semble être approximativement de 4 :1 [617]. De nombreuses études

ont montré que les principaux effets physiopathologiques attribués à l’AngII sont engendrés suite à l’activation des récepteurs AT1.

Les récepteurs AT1

L’expression des récepteurs AT1 a été démontrée dans plusieurs types de vaisseaux, le rein, les

surrénales, le foie, le cerveau et le cœur. De nombreux effets biologiques tels que la régulation de la pression artérielle, la stimulation de la sécrétion d’aldostérone, la régulation du débit sanguin rénal, ainsi que régulation de la filtration glomérulaire et la réabsorption tubulaire ont clairement été établis et confirmés par divers modèles transgéniques [619, 620]. Au niveau vasculaire, AngII induit une vasoconstriction suite à l’activation des récepteurs AT1 des

CMLVs. La majorité des récepteurs AT1 sont couplés à la protéine Gq, ce qui engendre

l’activation de la voie de signalisation de la PLC générant une augmentation d’IP3 et de [Ca2+]i

ainsi qu’une activation de la PKC. Dans les CMLVs, l’augmentation du [Ca2+]i engendre une

contraction en activant les protéines sensibles au Ca2+ responsables de la phosphorylation de la myosine [621]. Toutefois, les CEs expriment également ces récepteurs à leur surface, pouvant ainsi contribuer à la vasoconstriction en situation pathologique. D’un autre côté, des études ont montré que AngII stimule la production d’acide arachidonique en activant la PLA2 sensible au

Ca2+ et la PLC dans les CEs [622].Cette réponse est causée par l’activation des récepteurs AT1, puisqu’elle est complètement abolit en présence de DuP753, un inhibiteur des récepteurs

AT1 [622]. Dans les CEs, l’augmentation de [Ca2+]i pourrait engendrer une stimulation de la

production de NO. Certaines études sur des CEs en culture ont montré une augmentation de la production de NO en présence d’AngII, suggérant un effet protecteur [623]. D’une part, Suzuki et coll. ont montré que la production de NO requiert la phosphorylation en Ser1179 de la NOS3 qui est dépendante de la sous-unité Gq du récepteur AT1 [624, 625]. En réponse à

l’AngII, l’H2O2 endogène dérivé de la NADPH oxydase stimule la production de NO en

activant la PI3 kinase qui par la suite phosphoryle la NOS3 [626, 627]. Cette augmentation est complètement abolie en présence de Losartan, un antagoniste du récepteur AT1 [626]. Ces

résultats supportent les études montrant qu’AngII potentialise la vasoconstriction d’artères isolées et dénudées de leur endothélium [628-630]. Toutefois, de nombreuses études in vivo et in vitro ont montré plutôt une relation directe entre l’infusion chronique d’AngII et la dysfonction endothéliale [439, 631, 632]. En effet, une infusion chronique d’AngII mène à de nombreuses pathologies cardiovasculaires telles que l’hypertension [470, 632-635]. Parmi les effets délétères suivant l’activation des récepteurs AT1, la production de ROS dérivées de la

NADPH oxydase contribue grandement à la dysfonction endothéliale [437, 438, 466, 471, 550]. Chez les patients hypertendus, il a été démontré que le RAS et les récepteurs AT1 sont

responsables de la stimulation de la production de ROS via la NAPDH oxydase [470, 635]. Le modèle de souris p47phox-/- ne produit pas de ROS et ne développe pas d’hypertension suite à une administration chronique d’AngII (voir chapitre 4 – La NADPH oxydase, page 80) [471]. De plus, l’infusion chronique d’AngII diminue la biodisponibilité du NO contrairement à une administration aigue d’AngII tel que décrit précédemment. Lors d’une dysfonction endothéliale causée par une infusion chronique d’AngII, la NOS3 peut être découplée, favorisant ainsi la production de ROS plutôt que de NO. Des études sur des CEs en culture ont montré également une diminution de la biodisponibilité du NO causée par une augmentation des ROS via l’activation des récepteurs AT1 [636]. L’utilisation d’antagonistes des récepteurs

AT1 ou d’inhibiteurs de la ACE améliore significativement la fonction endothéliale chez

l’animal et l’humain en empêchant entre autres la production de ROS [637, 638]. AngII stimule également la production et l’expression de l’ARNm de l’ET-1 par la voie de signalisation ERK sensible aux ROS [639-641]. Outre la dysfonction endothéliale, AngII est également impliquée dans le processus d’inflammation (en augmentant l’expression des molécules d’adhésion intercellulaire et vasculaire (ICAM-1 et VCAM-1, respectivement), dans le remodelage cardiaque et vasculaire associée à l’athérosclérose (par l’hypertrophie et la prolifération des cellules), à l’insuffisance cardiaque et l’hypertension [642-644].

Les récepteurs AT2

Il est reconnu que les principaux effets générés par l’AngII sont induits suite à l’activation des récepteurs AT1 sachant que l’expression des récepteurs AT2 est plutôt abondante au niveau du

fœtus en développement. AT2 joue un rôle essentiel dans le développement vasculaire fœtal et

son expression diminue rapidement après la naissance [645, 646]. À l’âge adulte, AT2 se

trouve faiblement exprimé dans l’endothélium vasculaire, les reins, les surrénales, l’utérus, les ovaires, le cœur et le cerveau [616, 646, 647]. Toutefois, de nombreuses études ont démontré un rôle bénéfique des récepteurs AT2 en conditions pathologiques telles que l’hypertension,

l’athérosclérose, l’insuffisance cardiaque, l’infarctus du myocarde et le diabète associées à la dysfonction endothéliale, au remodelage tissulaire ou à l’inflammation [128, 129]. L’expression d’AT2 semble augmenter dans les différentes pathologies ainsi qu’en présence de

diverses hormones, cytokines et facteurs métaboliques. Les effets physiopathologiques de l’activation des récepteurs AT2 par l’AngII sont beaucoup moins établis que ceux d’AT1, mais

semblent être plutôt protecteur pour le système cardiovasculaire. Des études sur des modèles animaux transgéniques et knock-out ainsi que des modèles cellulaires ont montré que certains effets d’AT2 contrebalancent les effets délétères d’AT1 [648-652]. Au niveau vasculaire,

l’activation des récepteurs AT2 stimule la vasodilatation ainsi que l’apoptose et inhibe la

prolifération et l’hypertrophie des CMLVs [650, 653, 654]. Il a été démontré qu’une suppression du gène du récepteur AT2 est associée à une augmentation de la pression artérielle

avec une augmentation de la réponse vasoconstrictrice à l’AngII [648, 649, 655]. D’un autre côté, des patients diabétiques hypertendus traités avec le valsartan, un bloqueur des récepteurs AT1, ont montré une surexpression d’AT2 associée à une diminution de la pression artérielle

[656]. De plus, des évidences ont montré qu’une stimulation des récepteurs AT2 diminue la

pression artérielle chez les rats normotendus et hypertendus en présence de bloqueurs des récepteurs AT1 [657, 658].

L’activation des récepteurs AT2 couplés à une protéine G (Gi) engendre principalement trois

voies de signalisations opposant celles des récepteurs AT1. Tout d’abord, il est bien établi

qu’une stimulation d’AT2 au niveau de l’endothélium vasculaire induit une vasodilatation

dépendante de la production de NO qui peut prévenir la dysfonction endothéliale [618, 659- 661]. Une élimination de l’endothélium abolit la réponse dilatatrice dépendante d’AT2 dans les

artères coronariennes [628]. Cette voie de signalisation implique une stimulation de la Bk et de son récepteur B2 ainsi qu’une activation de la NOS3 via la voie de la PKA [662].

L’inhibition d’AT2 ou des récepteurs B2 avec le PD123319 et icatibant respectivement, abolit

l’augmentation de la production de NO/cGMP et de la phosphorylation (activation) de la NOS3 en réponse à l’AngII [662]. Des études sur des souris n’exprimant plus les récepteurs AT2 (AT2-/-) ont montré que B2 requiert des récepteurs AT2 fonctionnels afin d’induire une

vasodilatation dépendante du débit, suggérant une hétérodimérisation des deux récepteurs pour stimuler la production de NO [663, 664]. D’un autre côté, certains suggèrent que l’augmentation du NO peut être indépendante de B2 en activant la NOS3 directement [665].

En présence de l’inhibiteur de la NOS3 (L-NMMA), la vasodilatation induite suite à l’activation des récepteurs AT2 est également abolie [628, 660, 666]. Enfin, une stimulation

des récepteurs AT2 diminue la contraction induite suite à l’activation des récepteurs AT1

principalement via la production de NO. Ceci suggèrent un rôle prépondérant d’AT2 dans la

prévention et l’amélioration de la dysfonction endothéliale en contrant les effets pathologiques associés à AT1 [667-669]. Outre la production de NO, une stimulation des récepteurs AT2

engendre une activation des protéines phosphatases (MAPK phosphatase, PP2A et SHP-1 tyrosine phosphatase) opposant la phosphorylation de protéines induites par les kinases activées via les récepteurs AT1. Par conséquent, cette voie de signalisation a des effets anti-

inflammatoires, anti-prolifératifs, anti-hypertrophiques et pro-apoptotiques [670] (revue de la littérature [671, 672]. La troisième voie de signalisation induite par l’activation d’AT2

implique l’activation de la PLA2, stimulant la production d’acide arachidonique. Des

évidences ont montré que cette voie pourrait moduler les canaux potassiques menant à l’hyperpolarisation des cellules neuronales [673-675]. Toutefois, ce type de signalisation n’a pas encore été établie au niveau des CEs vasculaires.