Le récepteur de l’IL-11

La redondance dans les spectres d’activité de TIL-6 et de TIL-11 suggérait que ces cytokines

puissent partager un élément commun dans leur récepteur. Cette hypothèse a été confirmée

par la démonstration de l’utilisation de la gpl30 par l’EL-11^*’^^. Cette sous-unité est

impliquée dans la transduction du signal de toutes les cytokines de type IL-6. On distingue

donc, dans le récepteur de l’IL-ll, une sous-imité a responsable de la spécificité (IL-llRa)

et une sous-unité P responsable de la transduction du signal (gpl30) (fig. 2B).

Neuhaus et coll.^” ont décrit le clonage du récepteur d’un facteur murin exprimé durant

l’embryogenèse, dénommé Etl 2 (pour « Enhancer Trap Locus 2 ») apparenté aux récepteurs

hématopoïétiques de classe I et dont la similitude protéique était de 30 et 32 %

respectivement, pour le récepteur de l’lL-6 et du CNTF. Cette équipe a d’autre part mis en

évidence une régulation temporelle de l’expression de Etl-2. Détectée à partir du neuvième

jour après fécondation, au niveau des cellules mésenchymateuses, ainsi qu’au niveau du

système nerveux, cette expression s’étend au mésenchyme cranio-facial et aux cellules

mésenchymateuses autour du cartilage en développement, à partir du douzième jour. Ame

stades tardifs du développement embryonnaire, cette expression est abondante au niveau de la

papille dentaire, du derme, des follicules pileux ainsi qu’au niveau du périoste et du

périchondre, c’est-à-dire dans les régions riches en progéniteurs ostéoblastiques et

chondroblastiques.

Par criblage d’une banque de cDNA avec des oligonucléotides correspondant au motif

WSXWS conservé parmi les récepteurs hématopoiétiques. Hilton et coll,^^ clonèrent un

récepteur, NRl. La séquence de ce récepteur s’avéra identique à celle de Etl 2 . Par co­

expression de ce récepteur et de la gpl30, cette équipe a démontré l’identité entre fi.-l IR et

NRL

Le messager codant pour l’IL-1 IR a été détecté dans tous les tissus testés : cerveau, glandes

salivaires, thymus, coeur, estomac, foie, rate, oesophage, intestin, glandes surrénales, reins,

vessie, utérus, ovaires, testicules (cellules de Leydig et cellules de Sertoli), muscle

squelettique et moelle osseuse^^’^^.

Au niveau génomique, Robb et coll.^’ ont ensuite mis en évidence, chez la souris, l’existence

de deux loci correspondant au récepteur de l’IL-11 chez la souris. Le locus 1, correspond au

locus de l’ADNc isolé par Hilton et coll.^^, couvre 9 kilobases et comporte 14 exons dont les

premiers (appelés la et Ib) correspondent à la région 5’ non traduite du RNA messager et

sont sujets à un épissage alternatif Le second locus, corresp)ondant au locus identifié par

Neuhaus et coll.^°, ne comprend pas les exons la et Ib et contient 14 mutations dont 11 sont

conservatives. Selon Bilinski et coll.^"^, ces deux locus codent pour des récepteurs exprimés et

1 hIL-llR 6PPGVQY6QPGRSVK lÆCFOV:AGDFVSW7 RD6 LLQGPD8GL 6HBI.VIAQA08TDBG 90 2 mlL-llR NIMWMH^AV ATALVSÜsPCPQAW GPP6VQYGQPGRPVM LCCP6V AG PVSWF ROGD i UiQaPDSGL GHRLVLAQVDSPDBG 90

Séquence signal Domaine Ig-Like (Dl)

1 hIL-llR TÏICQTLDGALGGTV TLQLGYPPARPWSC QA DYBMFSCTWSP Q SGSUPTRYLT8TRK KT : GADSQR SP8T GPWPCPQDPt A. RC 180 2 mlL-llR TTVCQTLDGVSGGMV TLKLGFPPARPEVSC QA DTBNFSCTHSP Q SGLPTRTI.TSYRK KT . GA Sfflt SPST GFWFCPQDPL: A RC 180

Domaine 2 (ou domaine 1 du CHR)

1 hIL-llR WBGABPIfSCyRINV TBVNPLGAST LLDV SLQSILRSI|QGIA VBSVPGYPRRI. ASM TYPASM: QPBPLLK FRLQYRPAQHPAWST 270 2 mlL-llR WBGABFWS YRINV TBVNPLGAST LLDV PXQSILrBHqGI>R VBSVPGYPRRL ASW TTPASW QPHFLUC PRLQ7RPAQHPAM8T 270

Domaine 3 (ou domaine 2 du CHR)

1 hIL-llR VBP 6LEBVITDAVA GLPHAVRVSARDFLD AGTWj||pPKAWGTP STGTIPKEIPAHGQL H—TQPEVBPQVDSP APPRPSLQPHPRLLD 358 2 mlL-llR VBPIGLBBVITDAVA GLPHAVRVSARDFLD AGT^IiHPBAWGTP STGPLQDEIPDWSQG HGQQLEAWAQEDSP APARPSLQPDPRPLD 360 1 hIL-llR HRDSVBQWIVLASLG ILSFLGLV|flALALG LWLRLRRGGKDGSPK PGFLASVIPVDRRPG APNL--- 422

2 mlL-llR HRDPLBQWkVLASLG IFSCLGLA18ALALG LWLRLRRSGKDGPQK PGLLAPMIPVEKLPG IPNLQRTPBNFS 432 Domaine transmembremaire

Figure 7 : Alignement des séquences de l’IL-llR humain et murin (similitude de 82 %). Les acides aminé

différents sont indiqués en rouge. Les différents domaines ont été mis en évidence ainsi que les motifs PDPP, charnière entre les

domaines D2 et D3 et WSXWS, caractéristique des récepteurs hématopoïétiques de classe I.

3 hIL-6R ---I8IAPRRCPAQE VARGVLTSLPGD8VT LTCPOVBPKDHATVH WVLRKFAA6SHP8RW AGHGRRLLLRSVQLH 72 seq. signal Domaine Ig-Like (Dl)

1 hIt-llR DBGTYICQTLDGALG -GTVTLQLGYPPARF WSCQAAOYEN-FSC TWSPSQISGLPTRYI. TSYRKKTVL6ADSQR RSPSTGPWFCPQDFL 175 2 hCNTFR HSGtYACFHRDSWHL RHQVLLHVGLPPREP VLSCR8HTYPKGFYC SWH---LPTPTY IPNTFHVTViaG--- SXZMVCBXDPA 159 3 hIL-6R DSCMTSCYRAGRPAG —TVHLLVDVPPEEP QLSCFRKSPLSNWC EWGPRSTPSLTTKAV LLVRXQNSPABD--- F-QEPCQY8QE 152

Domaine 2 (ou domaine 1 du CHR)

I____________________________________________________

1 hIL-llR GAARCWHGABFWS--- QYRINVTEVNPI.6- ASTRLI.DVSI.QSXLR IQ>MQ6LRVESVPGY PRRLRASWTYPASWP CQPHFLLKFRLQYRP 262 2 hCNTFR LKNRCHIRYMBLFST HCYXVSISVSNALG- HNATAITFDBFTIVK |p>^NWARPVPSN PRRLEVTWQTP8THP DPBSFPLKFFLRYRP 248 3 hIL-6R SQKFSCQIAVPBGDS SFTIVSMCVASSVG8 KPSKTQTFQGCGILQ iTOlt-ANTVTAVARK PRHLSVTHQDPBSWN -SSFYRUtFBLRYRA 240

Domaine 3 (ou domaine 2 du CHR)

CHR

1 hIL-llR AQBPAMSTVEPA6— LBBVITDAVAGLPBA VRVSAR0FL0A6Tfl|P|||PEAHGTPSTGTI PKEIPAWGQLBTQPE VEPQVDSPAPPRPSL 350 2 hCNTFR LILDQWQHVELSD6- TAHTITDAYAGKETZ IQVAAKDNB-ZGT^^^WAABATPWT-EE PRHLTTEAQAAETTT STTSSLAPPPTTKIC 335 3 hII.-6R ERSKTFTTMMVKDLQ BHCVIHDAWS6LRHV VQLRAOEBFGQCTBBBpBAMGTPWT---ESRSPPAENEVS 309

J

1 hIL-llR QPHPRLLDHRDSVEQ PAVLASLGILSFIÆL VMALALGLWLRLRR GGKDGSPKPGFLASV IPVDRRPGAPNL 422 2 hCNTFR DPGELGSGGGPSAPF tVSVPITLALAAAAA TASSLLI--- 372 3 hIL-6R TPMQALTTNKD--- DDNILFRDSAN ATSLPVQD--- 339

seq transmembranaire

Figure 8 : Alignement structurel des séquences des récepteurs humain de l’H^ll, du CNTF et de FIL-6

(IL-1IR/CNTFR : similitude de 32 % ; IL-11R/IL-6R : similitude de 30 %). Les différents domaines ont été mis en

évidence ainsi que les motifs PDPP, charnière entre les domaines D2 et D3 et WSXWS, caractéristiques des récepteurs

hématopoïétiques de classe I.

Figure 9 : Représentation schématique des modèle de complexes de transduction proposés pour l'IL-6 et l'IL-ll. A : modèle de complexe actif,

hexamérique de Simpson (1997) et Barton et al. (2000), B ; modèle de complexe de transduction tetramérique actif et hexamérique inactif ( Grôtzinger, 1999). Il-x : IL-6 ou IL-11.

fonctionnels dont la distribution tissulaire diffère. La protéine correspondant au locus 1 est

absente du muscle squelettique alors que la protéine correspondant au locus 2 y est exprimée.

35

L’IL-llRa humain possède 82 % de similitude au niveau protéique avec l’IL-llR murin

(fig. 7). Le gène de l’IL-llR humain été localisé sur le chromosome 9, au niveau du locus

pl3 ’ . Il est long de 10 Kb et comporte 14 exons dont les deux premiers (la et Ib) sont

sujets à l’épissage alternatif, comme c’est le cas chez la souris . Il ne semble pas exister de

second locus chez l’homme.

Le précurseur de l’IL-llR comporte 422 acides aminés comprenant une séquence signal de

23 acides aminés. Le récepteur de l’BL-ll appartient à la famille des récepteurs

hématopoïétiques de classe I. Selon la modélisation de l’IL-llRa, il apparaît que la partie

extracellulaire de celui-ci est constituée d’un domaine Ig-like (Di) de 49 acides aminés et

d’un seul domaine CHR, lui-même constitué de deux sous-domaines FNIII-like, D2 et D3

(fig. 8). La séquence de ce récepteur comprend deux sites potentiels de N-glycosylation.

Dans un modèle cellulaire, il a été montré que l’EL-l 1 s’associe à l’IL-llRa avec une faible

affinité (Kd= 10 nM) et que le complexe ainsi formé peut ensuite interagir avec la gpl30

pour former un complexe de haute affinité (Kd = 300-800pM)^^.

Par analogie avec l’IL-6, deux modèles de complexe de transduction du signal ont été

proposés pour l’IL-ll. Le premier suggère la formation d’un complexe hexamérique

constitué de deux molécules de ligand, deux molécules de récepteur (sous-unité a) et de deux

molécules de gpl30^*’^^. La seconde hypothèse'^® proposée pour les cytokines

hématopoïétiques postule l’existence d’un complexe actif, tétramérique, constitué d’une

molécule de ligand, d’une molécule de récepteur a et de deux sous-unités de transduction.

Selon cette dernière hypothèse, le complexe hexamérique, observé notamment pour l’IL-6 et

pour riL-11, serait en réalité une forme inactive. Ces deux hypothèses sont schématisées

dans la figure 9. Bien qu’aucune équipe n’ait, à ce jour, mis en évidence l’existence d’un

complexe tétramérique, ce dernier modèle permet l’explication de la courbe en cloche

observée, notamment pour l’IL-6, lors de tests de bioactivité.

D’autre part, l’IL-1 IRa soluble agit en tant qu’agoniste de l’IL-11, en conférant une réponse

à riL-ll à des cellules exprimant la gpl30, mais n’exprimant pas ou peu l’IL-1 IR'^'’'^^. Ces

résultats démontrent que la partie intracytoplasmique de ce récepteur n’est pas impliquée

dans la transduction du signal IL-11.

G.H

Récepteur 1

D2

Récepteur 2

D2

Figure 10 : Structure tridimensionnelle du complexe hormone de croissance / récepteur de

l'hormone de croissance, déterminée par cristallographie aux rayons X (de vos et colL,1992)

Pour plusieurs récepteurs de cytokines, c’est-à-dire le récepteur de l’IL-6, le récepteur de

l’hormone de croissance humaine, le récepteur de l’IL-4, le récepteur de la prolactine et le

récepteur de l’érythropoïétine, seuls les deux domaines du CHR sont responsables de

l’interaction avec leur ligand'*^.

Dans le cas du récepteur de l’IL-6, le domaine Ig-like stabilise le récepteur pendant le

transport intracellulaire'*'* mais n’est pas nécessaire à l’assemblage d’im récepteur

fonctionnel", alors que le troisième domaine est suffisant pour l’interaction avec le ligand

mais pas pour l’association avec la gpl30'*^.

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